Spansk randomisert klinisk studie for å sammenligne Levosimendan versus placebo i postoperativ hjertekirurgi (SPARTANS) (SPARTANS)

Lavt hjertevolumsyndrom (LCOS) er definert, av arbeidsgruppen for hjerteintensiv omsorg i det spanske foreningen for intensiv, kritisk medisin og koronarenheter, som en hjerteindeks (CI) <2,2 l/min/m2. LCOS skyldes venstre og/eller høyre ventrikkelsvikt og kan være assosiert med lungestopp og kan oppstå ved normalt eller lavt blodtrykk. LCO etter hjertekirurgi er assosiert med økt dødelighet, forsinket funksjonell og organisk restitusjon og lengre opphold på intensivavdelingen. Det er preget av en reduksjon i hjertefunksjon, en reduksjon i oksygentilførsel og påfølgende vevshypoksi, sammen med tegn på vevshypoperfusjon (perifer kulde, forvirring, oliguri og forhøyet laktatnivå) og i fravær av hypovolemi.

LCOS vises i omtrent 20 % av kardiopulmonale bypassoperasjoner (CPB). Levosimendan, en kalsiumsensibiliserende inotrop og en ATP-sensitiv kaliumkanalåpner, har blitt rapportert å være effektiv for å redusere LCOS og dødelighet etter hjertekirurgi. Simdax, som er dets handelsnavn, er indisert for korttidsbehandling av alvorlig akutt dekompensasjon av kronisk hjertesvikt i situasjoner der konvensjonell behandling ikke er tilstrekkelig eller i tilfeller der en inotrop støtte anses som hensiktsmessig.

Den nylige publiseringen av 2 store randomiserte kliniske studier LEVO-CTS og LICORN klarte ikke å møte noen fordeler med levosimendan når det gjelder overlevelse ved hjertekirurgi. Likevel, i en nylig publisert meta-analyse, viste forskere at Levosimendan er effektiv for å redusere lavt hjerteutgang syndrom sammenlignet med placebo (14,8 % i Levosimendan-gruppen mot 29,0 % i placebogruppen; RR = 0,40, 95 % KI = 0,22 -0,73; P = 0,003).

Formålet med "Spanish Randomized Clinical Trial on Sindax" (SPARTANS) studien er å evaluere den gunstige effekten av preoperativ bruk av Levosimendan sammenlignet med placebo for å redusere perioperativ LCOS hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi med dårlig LVF.

Studien ble godkjent av den etiske komiteen for alle deltakende sentre. SPARTANS er en fase III, randomisert, trippelblind, placebokontrollert, multisenter klinisk studie for å evaluere effekten av levosimendan ved reduksjon av perioperativ LCOS hos pasienter med preoperativt alvorlig venstre ventrikkel dysfunksjon (LVEF ≤ 35 %) som skal planlegges for hjertekirurgi på CBP.

Prøvestørrelsen ble beregnet basert på en tidligere metaanalyse (Tena MA, Urso S et al. Levosimendan versus placebo i hjertekirurgi: en systematisk oversikt og en metaanalyse. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018 27: 677-685) hvor undersøkelser dokumenterer at Levosimendan er effektiv for å redusere frekvensen av lavt postoperativt hjerteminuttsyndrom sammenlignet med placebo (14,8 % i Levosimendan-gruppen mot 29,0 % i placebogruppen; RR = 0,40, 95 % CI = 0,22-0,73; P = 0,003). Med tanke på en type I-feil på 0,05, en type II-feil på 0,20, et forhold på 1/1, en hendelsesrate på 29 % i Placebo-gruppen og en hendelsesrate på 15 % i Levosimendan-gruppen, viser en utvalgspopulasjon på Det kreves minst 137 pasienter for hver gruppe. Forutsatt en 9,5 % pasientnedgang, oppnår undersøkelser et totalt utvalg på 300 pasienter (MedCalc Software bvba, Ostende, Belgia, http://www.medcalc.org, 2017).

Dermed vil 300 pasienter bli registrert ved 9 spanske universitetssykehus som er planlagt for isolert aortaklafferstatning (AVR) og/eller koronararterie-bypasstransplantasjon (CABG) med kardiopulmonal bypass (CPB). Alle påmeldte pasienter vil ha en preoperativ LVEF lik eller mindre enn 35 % detektert ved ekkokardiografimåling en uke før operasjonen og vil bli pålagt å gi skriftlig informert samtykke, før de blir riktig informert om deltakelse i forsøket, før påmelding. Forskere håper å rekruttere 300 pasienter om 2 år.

150 pasienter vil få tilfeldig levosimendan og ytterligere 150 pasienter placebo med identisk utseende og doser til medisinen som studeres. Studiemedikamentet eller placeboinfusjonen vil starte én dag før operasjonen på en intensivavdeling med minst 8 timers administrering før operasjonen. En kontinuerlig infusjon på 0,1 µg/kg/min vil bli administrert for å fullføre 24 timers varighet. Hvis pasienter en gang randomisert, lider av én bivirkning under infusjonen, vil de bli registrert som stopper infusjonen. I tilfelle bivirkningen skjedde i den postoperative perioden og hvis den ble påvist på grunn av årsaken til medisinen som studeres, vil den også bli registrert.

Forskere vil bruke en datagenerert permutert blokkrandomisering etablert av en uavhengig statistiker. Apoteket på hvert sykehus vil forberede randomisert behandling, uten å være involvert i forsøket. Pasienter og leger vil være blinde for den randomiserte terapeutiske strategien som hver pasient vil motta. Dataene vil bli lagt inn i en spesifikk elektronisk database på en anonymisert og adskilt måte.

Pasientdata vil bli samlet inn av et forskningsteam for hvert deltakende sykehus som vil bestå av minst én hjertekirurg, en anestesilege og en spesialist i postoperativ Critical Care. Disse etterforskerne vil motta opplæring om pasientvalg og registrering av kliniske hendelser ved hjelp av Contract Research Organization (CRO TRIDE ASESORES SL). Denne CRO vil utføre regulatorisk utførelse av utprøving, tilsyn og innsamling av elektroniske data, oppfølging og vitenskapelig regulering av prosedyrer mellom ulike etiske komiteer og involverte sykehus. Alle data vil bli evaluert av forsøkets hovedforsker og CRO som identifiserer mulige datainnsamlingsfeil og handler i henhold til god klinisk praksis. Identifiseringen av en klinisk hendelse vil bli gjort med absolutt flertall av medlemmene av forskningsteamet.

Anestesi, kirurgi og CBP vil bli utført i henhold til standard operasjonsprosedyrer og i henhold til vanlig klinisk praksis på hvert sykehus.

Det primære endepunktet er å demonstrere at preoperativ administrering av levosimendan hos pasienter som gjennomgår AVR og/eller CABG med dårlig LVEF ≤ 35 % halverer perioperativ LCOS i løpet av de første 30 dagene av operasjonen. Det sekundære endopunktet er å analysere sammensatt hendelsesrate opptil ett år etter operasjonen. Resultatene vil bli uttrykt som gjennomsnitt (±SD) eller som medianer og interkvartilt område for å uttrykke kvantitative variabler. Kvalitative variabler vil bli uttrykt ved frekvens og prosentandel. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Fishers eksakte test og kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet med Students test eller Mann-Whitney U. Forekomst av sammensatt endepunkt vil bli sammenlignet mellom de to gruppene ved å bruke en chi-kvadrattest o Fishers eksakte test. Friedman- eller Anova-testen av gjentatte mål vil bli brukt til å sammenligne mål gjentatt gjennom studietiden. Risikofaktorene vil uttrykkes gjennom relativ risiko (forholdet mellom kumulative hendelser), Odds Ratio eller Hazard Ratio og deres respektive konfidensintervaller. Overlevelseskurver vil bli sammenlignet ved hjelp av Log-rank test. Alle analyser vil bli utført 2-sidig og med et alfanivå på 5 %. Alle analyser vil bli utført ved hjelp av R-programmet, versjon 3.5.2 eller høyere (R Foundation). Den statistiske beregningsprosedyren vil bli utført av en uavhengig statistiker og i løpet av det tredje året.

Forskere vil følge anbefalingene fra Helsinki og Consort for å gjennomføre studien og gi større validitet til studieresultatene. Pasientene, sponsoren eller forskerne som er inkludert i studien vil ikke motta økonomisk kompensasjon og erklære at det ikke har vært noen interessekonflikt.