Spaanse gerandomiseerde klinische studie om Levosimendan versus Placebo te vergelijken bij postoperatieve hartchirurgie (SPARTANS) (SPARTANS)

Low cardiac output syndrome (LCOS) wordt door de werkgroep Cardiale Intensive Care van de Spaanse Vereniging voor Intensive, Critical Medicine en Coronary Units gedefinieerd als een cardiale index (CI) <2,2 l/min/m2. LCOS is het gevolg van linker- en/of rechterventrikelfalen en kan gepaard gaan met longcongestie en kan optreden bij normale of lage bloeddruk. LCO na hartchirurgie wordt in verband gebracht met verhoogde mortaliteit, vertraagd functioneel en organisch herstel en langdurig verblijf op de Intensive Care. Het wordt gekenmerkt door een afname van de hartfunctie, een afname van de zuurstoftoevoer en daaropvolgende weefselhypoxie, samen met tekenen van weefselhypoperfusie (perifere kou, verwardheid, oligurie en verhoogd lactaatgehalte) en de afwezigheid van hypovolemie.

LCOS komt voor bij ongeveer 20% van de cardiopulmonale bypassoperaties (CPB). Van levosimendan, een calciumsensibiliserende inotroop en een ATP-gevoelige kaliumkanaalopener, is gemeld dat het effectief is bij het verminderen van LCOS en mortaliteit na hartchirurgie. Simdax, zoals de handelsnaam is, is geïndiceerd voor de kortdurende behandeling van ernstige acute decompensatie van chronisch hartfalen in situaties waarin conventionele behandeling niet voldoende is of in gevallen waarin een inotrope ondersteuning geschikt wordt geacht.

De recente publicatie van 2 grote gerandomiseerde klinische onderzoeken LEVO-CTS en LICORN leverden geen enkel voordeel van levosimendan op in termen van overleving bij hartchirurgie. Toch toonden onderzoekers in een onlangs gepubliceerde meta-analyse aan dat Levosimendan effectief is in het verminderen van het low-cardiac output syndroom in vergelijking met placebo (14,8% in de Levosimendan-groep versus 29,0% in de placebogroep; RR = 0,40, 95% BI = 0,22 -0,73; P = 0,003).

Het doel van de studie "Spanish Randomized Clinical Trial on Sindax" (SPARTANS) is het evalueren van het gunstige effect van preoperatief gebruik van Levosimendan in vergelijking met placebo om perioperatieve LCOS te verminderen bij patiënten die een hartoperatie ondergaan met een slechte LVF.

De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van alle deelnemende centra. SPARTANS is een fase III, gerandomiseerde, triple-blinde, placebo-gecontroleerde, multicenter klinische studie om de werkzaamheid van levosimendan te evalueren bij het verminderen van peri-operatieve LCOS bij patiënten met preoperatief ernstige linkerventrikeldisfunctie (LVEF ≤ 35%) die een hartoperatie zullen ondergaan. op CBP.

De steekproefomvang werd berekend op basis van een eerdere meta-analyse (Tena MA, Urso S et al. Levosimendan versus placebo bij hartchirurgie: een systematische review en een meta-analyse. Interactie Cardiovasc Thorac Surg. 2018 27: 677-685) waar onderzoek documenteert dat Levosimendan effectief is in het verminderen van het aantal lage postoperatieve cardiale outputsyndroom in vergelijking met placebo (14,8% in de Levosimendan-groep versus 29,0% in de placebogroep; RR = 0,40, 95% BI = 0,22-0,73; P = 0,003). Dus, rekening houdend met een type I-fout van 0,05, een type II-fout van 0,20, een verhouding van 1/1, een voorvalpercentage van 29% in de Placebo-groep en een voorvalpercentage van 15% in de Levosimendan-groep, een steekproefpopulatie van voor elke groep zijn ten minste 137 patiënten vereist. Uitgaande van een uitvalpercentage van 9,5%, verkrijgen onderzoeken een totale steekproef van 300 patiënten (MedCalc Software bvba, Oostende, België, http://www.medcalc.org, 2017).

Zo zullen 300 patiënten worden ingeschreven in 9 Spaanse universitaire ziekenhuizen die gepland staan ​​voor geïsoleerde aortaklepvervanging (AVR) en/of coronaire bypassoperatie (CABG) met cardiopulmonale bypass (CPB). Alle ingeschreven patiënten zullen een preoperatieve LVEF hebben die gelijk is aan of minder dan 35% gedetecteerd door echocardiografische meting een week voor de operatie en zullen voorafgaand aan inschrijving schriftelijke geïnformeerde toestemming moeten geven voordat ze naar behoren worden geïnformeerd over deelname aan het onderzoek. Onderzoekers hopen in 2 jaar tijd 300 patiënten te rekruteren.

150 patiënten zullen willekeurig levosimendan krijgen en nog eens 150 patiënten een placebo met hetzelfde uiterlijk en dezelfde dosering als de medicatie die wordt bestudeerd. De infusie van het onderzoeksgeneesmiddel of de placebo begint één dag voor de operatie op een Intensive Care-afdeling met een toedieningstijd van ten minste 8 uur voor de operatie. Een continu infuus van 0,1 µg/kg/min zal worden toegediend om de 24 uur te voltooien. Als patiënten, eenmaal gerandomiseerd, last hebben van één bijwerking tijdens de infusie, worden ze geregistreerd als ze stoppen met de infusie. In het geval dat de bijwerking in de postoperatieve periode is opgetreden en als deze is aangetoond vanwege de oorzaak van de onderzochte medicatie, wordt deze ook geregistreerd.

Onderzoeken zullen een door een computer gegenereerde gepermuteerde blokrandomisatie gebruiken die is opgesteld door een onafhankelijke statisticus. De apotheek van elk ziekenhuis bereidt een gerandomiseerde behandeling voor, zonder betrokken te zijn bij het onderzoek. Patiënten en artsen zullen blind zijn voor de gerandomiseerde therapeutische strategie die elke patiënt zal krijgen. De gegevens worden op een geanonimiseerde en gedissocieerde manier ingevoerd in een specifieke elektronische database.

Patiëntgegevens worden verzameld door een onderzoeksteam voor elk deelnemend ziekenhuis dat zal bestaan ​​uit ten minste één hartchirurg, een anesthesioloog en een specialist in postoperatieve kritieke zorg. Deze onderzoekers krijgen training over patiëntenselectie en registratie van klinische gebeurtenissen met de hulp van Contract Research Organization (CRO TRIDE ASESORES SL). Deze CRO zal de reglementaire uitvoering van het onderzoek, het toezicht op en de verzameling van elektronische gegevens, de follow-up en de wetenschappelijke regulering van procedures tussen de verschillende betrokken ethische comités en ziekenhuizen uitvoeren. Alle gegevens zullen worden geëvalueerd door de hoofdonderzoeker van het onderzoek en de CRO, waarbij mogelijke fouten bij het verzamelen van gegevens worden geïdentificeerd en wordt gehandeld volgens goede klinische praktijken. De identificatie van een klinisch voorval zal gebeuren bij absolute meerderheid door de leden van het Onderzoeksteam.

Anesthesie, chirurgie en CBP zullen worden uitgevoerd volgens de standaardprocedures en volgens de gebruikelijke klinische praktijken van elk ziekenhuis.

Het primaire eindpunt is om aan te tonen dat preoperatieve toediening van levosimendan bij patiënten die AVR en/of CABG ondergaan met een slechte LVEF ≤ 35% de perioperatieve LCOS halveert gedurende de eerste 30 dagen van de operatie. Het secundaire endopunt is het analyseren van het samengestelde aantal voorvallen tot één jaar na de operatie. De resultaten worden uitgedrukt als gemiddelden (±SD) of als medianen en interkwartielbereik om kwantitatieve variabelen uit te drukken. Kwalitatieve variabelen worden uitgedrukt in frequentie en percentage. Categorische variabelen zullen worden vergeleken met Fisher's exact-test en continue variabelen zullen worden vergeleken met Student's test of Mann-Whitney U. De incidentie van samengesteld eindpunt zal worden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van een Chi-kwadraat-test of Fisher's exact-test. De Friedman- of Anova-test van herhaalde metingen zal worden gebruikt om metingen te vergelijken die gedurende de studietijd worden herhaald. De risicofactoren worden uitgedrukt door relatieve risico's (ratio van cumulatieve incidenten), Odds Ratio of Hazard Ratio en hun respectieve betrouwbaarheidsintervallen. Overlevingscurven worden vergeleken met behulp van de Log-rank-test. Alle analyses worden 2-zijdig uitgevoerd en met een alpha niveau van 5%. Alle analyses worden uitgevoerd met het programma R, versie 3.5.2 of hoger (Stichting R). De statistische berekeningsprocedure wordt uitgevoerd door een onafhankelijke statisticus en gedurende het derde jaar.

Onderzoekers zullen de aanbevelingen van Helsinki en Consort volgen om het onderzoek uit te voeren en de onderzoeksresultaten meer validiteit te geven. De patiënten, sponsor of onderzoekers die deelnemen aan het onderzoek zullen geen financiële vergoeding ontvangen en verklaren dat er geen belangenconflict is geweest.