DLL3を発現する進行難治性がん患者におけるPT217の第1相非盲検、多施設、用量漸増および用量拡大研究

包含基準:

1. -18歳以上で、インフォームドコンセントに署名し、プロトコルを遵守できる。
2. -固形腫瘍のRECIST V1.1基準で定義された測定可能な疾患。
3. -組織学的または細胞学的に確認された、切除不能な進行性または転移性小細胞肺がん（SCLC）、大細胞神経内分泌がん（LCNEC）、神経内分泌前立腺がん（NEPC）、および胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（GEP-NET）で、既存のすべての標準治療で以前に治療されたもの（ SCLC 患者に対する免疫チェックポイント阻害剤を併用するまたは併用しないプラチナ ベースの化学療法を少なくとも 1 ライン受けている）、治療後に進行した、または治療が利用できないか忍容性がない。 限局性疾患の治療は、一連の治療法として適格です。 EGFR NSCLCから形質転換したSCLCは、上記の基準を満たしていれば、この研究に適格です。
4. 上記のタイプの混合組織型の腫瘍を有する患者は、神経内分泌癌/小腫瘍細胞成分が優勢であり、腫瘍組織全体の少なくとも50％を占める場合にのみ適格です。

5. DLL3 発現およびその他のバイオマーカーを評価するために、ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍組織サンプル (アーカイブ組織または新鮮生検) を提供できます。 生検は、切除、切開、またはコア針でなければなりません。 細針吸引が不十分です。 生検が 6 か月以内に完了した場合、アーカイブ組織は許容されます。

   • 用量漸増段階への登録では、DLL3 発現の評価は登録基準の一部にはなりません。ただし、潜在的なレスポンダーの分析をサポートするために、研究中に評価が行われます。
   • 研究の用量拡大段階に登録する場合のみ、患者の腫瘍サンプルは、中央研究所の免疫組織化学 (IHC) 検査によって決定されるように、腫瘍細胞で DLL3 を発現する必要があります。 DLL3 発現の最小レベルは、用量漸増段階からの腫瘍サンプルの評価によって決定されます。
6. 0または1のECOGパフォーマンスステータス。

7. 以下によって証明されるように、スクリーニング時および治療開始から96時間以内に確認された適切な臓器機能：

   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L
   • -ヘモグロビン（Hgb）≥9.5 g / dl（登録前の4週間のRBC輸血は許可されていません）。

   • 血小板 (plt) ≥ 100 × 109

     /L

   • AST/SGOT および ALT/SGPT ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN) または ≤ 5.0

     × 肝転移がある場合はULN

   • -総ビリルビン≤1.5×肝転移のないULN（または肝転移が存在する場合は<3.0×ULN）
   • -計算されたクレアチニン クリアランス ≥ 30 mL/分 (Cockcroft Gault 式)
8. 国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE V5.0）グレード1以下またはベースライン（脱毛症または神経障害を除く）への以前のがん治療に起因するすべての急性有害事象の解決。
9. -閉経前のすべての女性、および閉経の開始後24か月未満の女性（過去24か月に月経があった）で研究治療を開始する前の72時間以内の血清妊娠検査が陰性であり、出産の可能性がある（子宮摘出術を受けた女性または両側卵巣摘出術は妊娠検査を必要としません）。
10. -妊娠を避けるために効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります（男性と女性の参加者および研究対象者のパートナーを含む）研究中および研究治療の最後の投与から少なくとも7か月後。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性の不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬の確立された適切な使用、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅子宮内避妊器具が含まれます。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。

定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません.

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中の女性。
2. 適切な避妊を行っていない出産可能性 (WOCBP) の女性。
3. -過去12か月以内に全身治療を必要とする自己免疫疾患。
4. -コルチコステロイドまたは他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 研究治療の14日以内。 1日あたりプレドニゾン10mg以下に相当するコルチコステロイドの用量が許可されています。
5. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴、現在の肺炎、または間質性肺疾患の病歴がある患者。 -線維性変化を伴うCOVID-19肺炎の病歴。
6. コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要な場合（隔週またはより頻繁に心膜穿刺または胸腔穿刺など）。
7. -未治療の脳または中枢神経系（CNS）転移または進行した脳/CNS転移を有する患者（例えば、脳転移の新規または拡大の証拠、または脳/CNS転移に起因する新しい神経学的症状）。 注: コルチコステロイドを使用せず、14 日間臨床的に安定している治療済みの脳転移を有する患者は、登録の資格があります。
8. -進行中または過去24か月以内に活動性疾患の治療が必要な既知の同時悪性腫瘍を有する患者。 例外には、皮膚の基底細胞がん、子宮頸部の上皮内がん、または以前に治癒の可能性がある治療を受けたことがある、または積極的な治療適応症がない (低悪性度前立腺がんなど) 他の非侵襲性または無痛性悪性腫瘍が含まれます。
9. -治験薬を受け取った患者、<5半減期。
10. -以前のT細胞、NK細胞、DLL3阻害剤療法またはCD47阻害剤療法、または抗SIRPα（シグナル調節タンパク質アルファ）標的薬（以前のチェックポイント阻害剤抗PD-1および抗PD-L1療法は許可されています）。
11. -計画された治療開始から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けた患者（ヤンセンJNJ-78436735 COVID-19ワクチンを除く）。

12. 以下のいずれかに限定されないが、心臓機能の障害または重大な疾患：

    1. -MUGAスキャンまたはECHOで決定されるLVEF <45％
    2. 先天性QT延長症候群
    3. -スクリーニングECGでQTcF≧480ミリ秒
    4. -治験薬の開始前3か月以内の不安定狭心症
    5. -急性心筋梗塞または脳卒中 治験薬を開始する前の≤3か月
13. -制御されていない高血圧の患者（収縮期血圧が150 mmHg以上、および/またはスクリーニング時に拡張期血圧が90 mmHg以上と定義）。
14. -過去3か月間の以前の溶血性貧血またはエバンス症候群。
15. -登録前の4週間のRBC輸血。 ヘモグロビンの包含基準を満たすために、スクリーニング期間中および登録前のRBC輸血は許可されていません。
16. -グレード3以上の神経障害がある患者。
17. 容認できない安全上のリスクを引き起こしたり、プロトコルへの準拠を危うくしたりする可能性のある、その他の重度および/または制御されていない付随する病状 (制御されていない高トリグリセリド血症 [トリグリセリド > 500 mg/dL]、または非経口治療を必要とする活動性感染症など)。
18. -化学療法、≤5半減期または3週間のいずれか短い方（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）、標的療法、または治験薬開始前の4週間以内の免疫療法を受けた患者。 ホルモン不応性前立腺に対するホルモン除去療法の同時使用は許可されています。 -安定したビスフォスフォネートまたはデノスマブを研究1日目の30日以上前に服用している参加者は適格です
19. -治験薬を開始する2週間前までに広視野放射線療法を受けた患者、または以前の治療の有害事象から回復していない患者
20. -治験薬を開始する4週間前までに大手術を受けた患者、または以前の治療の有害事象から回復していない患者。
21. -現在、治療用量のワルファリンナトリウム（Coumadin®）またはその他のクマリン誘導体抗凝固剤による治療を受けている患者（抗トロンビンまたは第X因子阻害剤などの他の抗凝固剤は許可されています）。
22. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の診断（HIV検査は必須ではありません。十分に制御されたHIVの患者は、研究者の裁量およびスポンサーの承認に従って登録される場合があります）。
23. -適切に制御されていないB型肝炎またはC型肝炎による活動性の感染の証拠。 （B型肝炎またはC型肝炎の既往歴がある患者については、治験責任医師の裁量およびスポンサーの承認により、登録が許可される場合があります。）
24. -治験責任医師の意見では、治験の結果を混乱させ、患者の治験への安全な参加と遵守を妨げる可能性のある、医学的または精神医学的状態、治療、または検査異常の歴史または現在の証拠があります。 例えば、末梢動脈血管疾患、心筋梗塞の回復期など、側副血行路の確立に依存する状態。
25. ポリソルベート 80、L-ヒスチジン、スクロース (PT217 不活性成分) に対するアレルギーまたは過敏症があります。