Otwarte, wieloośrodkowe badanie I fazy ze zwiększaniem i zwiększaniem dawki PT217 u pacjentów z zaawansowanym rakiem opornym na leczenie z ekspresją DLL3

Kryteria przyjęcia:

1. Ukończone 18 lat i zdolne do podpisania świadomej zgody i przestrzegania protokołu.
2. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST V1.1 dla guzów litych.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjny zaawansowany lub przerzutowy drobnokomórkowy rak płuca (SCLC), wielkokomórkowy rak neuroendokrynny (LCNEC), neuroendokrynny rak prostaty (NEPC) i guzy neuroendokrynne żołądka i jelit trzustki (GEP-NET), wcześniej leczone wszystkimi istniejącymi standardowymi metodami leczenia ( co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na związkach platyny z lub bez inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego u pacjentów z SCLC) i doszło do progresji po leczeniu lub w przypadku których leczenie jest niedostępne lub nie jest tolerowane. Leczenie choroby w ograniczonym stadium kwalifikuje się jako linia terapii. SCLC, które zostały przekształcone z NSCLC EGFR, kwalifikują się do tego badania, o ile spełniają powyższe kryteria.
4. Pacjenci z nowotworami o mieszanej histologii dla któregokolwiek z powyższych typów kwalifikują się tylko wtedy, gdy dominujący jest rak neuroendokrynny/drobne komórki nowotworowe i stanowi co najmniej 50% całkowitej tkanki nowotworowej.

5. Możliwość dostarczenia próbki tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) (tkanka archiwalna lub świeża biopsja) do oceny pod kątem ekspresji DLL3 i innych biomarkerów. Biopsja musi być igłą wycinającą, nacinającą lub rdzeniową. Aspiracja cienkoigłowa jest niewystarczająca. Tkanka archiwalna jest dopuszczalna, jeśli biopsja została zakończona w ciągu 6 miesięcy.

   • W przypadku włączenia do fazy zwiększania dawki ocena ekspresji DLL3 nie będzie częścią kryteriów włączenia; jednak ocena zostanie przeprowadzona podczas badania w celu wsparcia analizy potencjalnych osób reagujących.
   • W celu włączenia TYLKO do fazy zwiększania dawki w badaniu próbka guza pacjenta musi wykazywać ekspresję DLL3 w komórkach nowotworowych, co określono za pomocą testów immunohistochemicznych (IHC) w laboratorium centralnym. Minimalny poziom ekspresji DLL3 ma być określony poprzez ocenę próbek guza z fazy zwiększania dawki.
6. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

7. Odpowiednia czynność narządów potwierdzona podczas badania przesiewowego oraz w ciągu 96 godzin od rozpoczęcia leczenia, o czym świadczą:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,5 g/dl (transfuzje krwinek czerwonych niedozwolone w okresie 4 tygodni przed włączeniem).

   • Płytki krwi (plt) ≥ 100 × 109

     /L

   • AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0

     × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby

   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × ULN bez przerzutów do wątroby (lub < 3,0 × ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
8. Ustąpienie wszystkich ostrych zdarzeń niepożądanych wynikających z wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) Narodowego Instytutu Raka (CTCAE V5.0) Stopień ≤ 1 lub poziom wyjściowy (z wyjątkiem łysienia lub neuropatii).
9. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanego leku u wszystkich kobiet przed menopauzą oraz kobiet < 24 miesięcy po rozpoczęciu menopauzy (miesiączka miała miejsce w ciągu ostatnich 24 miesięcy) i które mogą zajść w ciążę (kobiety, które przeszły histerektomię lub obustronną wycięcie jajników nie wymaga testu ciążowego).
10. Musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży (w tym uczestników płci męskiej i żeńskiej oraz partnerów badanych osób) podczas badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone, właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki.

Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji.
3. Choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwunastu miesięcy.
4. Stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed leczeniem w ramach badania. Dozwolone są dawki kortykosteroidów równoważne 10 mg prednizonu dziennie lub mniejsze.
5. Pacjenci z (niezakaźnym) zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało sterydów, obecnym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Historia zapalenia płuc COVID-19 ze zmianami włóknistymi.
6. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu (np. co dwa tygodnie lub częściej nakłucie osierdzia lub nakłucie klatki piersiowej).
7. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub z przerzutami do mózgu/OUN, które uległy progresji (np. dowody nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu lub nowe objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu/OUN). Uwaga: Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy nie przyjmują kortykosteroidów i są stabilni klinicznie przez 14 dni, kwalifikują się do włączenia do badania.
8. Pacjenci ze znanym współistniejącym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymagał leczenia czynnej choroby w ciągu ostatnich 24 miesięcy. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy, który albo został wcześniej poddany terapii potencjalnie leczniczej, albo nie ma aktywnych wskazań do leczenia (np. rak prostaty niskiego stopnia).
9. Pacjenci, którzy otrzymali badany produkt, okres półtrwania < 5.
10. Wcześniejsza terapia limfocytami T, komórkami NK, inhibitorem DLL3 lub inhibitorem CD47 lub lekami ukierunkowanymi na anty-SIRPα (białko regulujące sygnał alfa) (dozwolone są terapie z użyciem inhibitora wcześniejszego punktu kontrolnego, anty-PD-1 i anty-PD-L1).
11. Pacjenci, którzy otrzymali szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia (z wyjątkiem szczepionki Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

12. Upośledzona czynność serca lub poważne choroby, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

    1. LVEF < 45%, jak określono w badaniu MUGA lub ECHO
    2. Wrodzony zespół długiego QT
    3. QTcF ≥ 480 ms w przesiewowym EKG
    4. Niestabilna dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
    5. Ostry zawał mięśnia sercowego lub udar ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
13. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (zdefiniowanym jako ciśnienie skurczowe ≥ 150 mmHg i/lub ≥ 90 mmHg rozkurczowe podczas badania przesiewowego).
14. Wcześniejsza niedokrwistość hemolityczna lub zespół Evansa w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
15. Transfuzja krwinek czerwonych w okresie 4 tygodni przed włączeniem do badania. Transfuzje krwinek czerwonych nie są dozwolone w okresie badań przesiewowych i przed włączeniem do badania, aby spełnić kryteria włączenia hemoglobiny.
16. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 3.
17. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. niekontrolowana hipertrójglicerydemia [trójglicerydy > 500 mg/dl] lub aktywna infekcja wymagająca leczenia pozajelitowego), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu.
18. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię o okresie półtrwania ≤ 5 lub 3 tygodnie, w zależności od tego, który okres jest krótszy (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny-C), terapię celowaną lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie terapii deprywacji hormonalnej w przypadku prostaty opornej na hormony; kwalifikują się uczestnicy przyjmujący stabilny bisfosfonian lub denosumab przez ≥ 30 dni przed 1. dniem badania
19. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię szerokopolową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii
20. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii.
21. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (Coumadin®) lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumaryny (inne leki przeciwzakrzepowe, takie jak antytrombina lub inhibitory czynnika X są dozwolone).
22. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe; pacjenci z dobrze kontrolowanym wirusem HIV mogą zostać włączeni według uznania badacza i za zgodą sponsora).
23. Dowody aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C, które nie jest odpowiednio kontrolowane. (W przypadku pacjentów ze stwierdzoną wcześniejszą historią zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C, włączenie może być dozwolone według uznania badacza i za zgodą sponsora).
24. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan medyczny lub psychiatryczny, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą zafałszować wyniki badania, zakłócić bezpieczny udział pacjenta i przestrzeganie go. Na przykład stany, które zależą od ustanowienia krążenia obocznego, takie jak choroba naczyń obwodowych, okres rekonwalescencji po zawale mięśnia sercowego itp.
25. Ma alergie lub nadwrażliwość na polisorbat 80, L-histydynę, sacharozę (nieaktywne składniki PT217).