Une étude ouverte de phase 1, multicentrique, d'escalade de dose et d'expansion de dose de PT217 chez des patients atteints de cancers réfractaires avancés exprimant DLL3

Critère d'intégration:

1. 18 ans ou plus et capable de signer un consentement éclairé et de se conformer au protocole.
2. Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST V1.1 pour les tumeurs solides.
3. Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement, cancer neuroendocrinien à grandes cellules (LCNEC), cancer neuroendocrine de la prostate (NEPC) et tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques (TNE-GEP), précédemment traités avec tous les traitements standards de soins existants ( au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine avec ou sans inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour les patients SCLC), et a progressé après le traitement, ou pour lequel le traitement n'est pas disponible ou n'est pas toléré. Le traitement de la maladie à un stade limité est considéré comme une ligne de traitement. Les SCLC qui ont été transformés à partir d'un NSCLC EGFR sont éligibles pour cette étude, étant donné qu'ils répondent aux critères ci-dessus.
4. Les patients atteints de tumeurs d'histologies mixtes pour l'un des types ci-dessus ne sont éligibles que si la composante carcinome neuroendocrinien / petites cellules tumorales est prédominante et représente au moins 50 % du tissu tumoral global.

5. Capable de fournir un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (tissu d'archives ou biopsie fraîche) à évaluer pour l'expression de DLL3 et d'autres biomarqueurs. La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou à l'aiguille centrale. L'aspiration à l'aiguille fine est insuffisante. Les tissus d'archives sont acceptables si la biopsie a été réalisée dans les 6 mois.

   • Pour l'inscription dans la phase d'escalade de dose, l'évaluation de l'expression de DLL3 ne fera pas partie des critères d'entrée ; cependant, l'évaluation sera effectuée au cours de l'étude pour étayer l'analyse des intervenants potentiels.
   • Pour l'inscription à la phase d'expansion de la dose de l'étude UNIQUEMENT, l'échantillon de tumeur du patient doit exprimer DLL3 dans les cellules tumorales, tel que déterminé par les tests d'immunohistochimie (IHC) du laboratoire central. Le niveau minimal d'expression de DLL3 doit être déterminé par l'évaluation d'échantillons tumoraux de la phase d'escalade de dose.
6. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

7. Fonction organique adéquate confirmée lors du dépistage et dans les 96 heures suivant le début du traitement, comme en témoignent :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,5 g/dl (transfusions de globules rouges non autorisées dans la période de 4 semaines précédant l'inscription).

   • Plaquettes (plt) ≥ 100 × 109

     /L

   • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 × Limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0

     × LSN si des métastases hépatiques sont présentes

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN sans métastases hépatiques (ou < 3,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft Gault)
8. Résolution de tous les événements indésirables aigus résultant de traitements anticancéreux antérieurs selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE V5.0) du National Cancer Institute (NCI) Grade ≤ 1 ou valeur initiale (sauf alopécie ou neuropathie).
9. Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez toutes les femmes pré-ménopausées et chez les femmes < 24 mois après le début de la ménopause (ayant eu des règles au cours des 24 derniers mois) et en âge de procréer (femmes ayant subi une hystérectomie ou une l'ovariectomie ne nécessite pas de test de grossesse).
10. Doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pour éviter une grossesse (y compris les participants masculins et féminins et les partenaires des sujets de l'étude) pendant l'étude et jusqu'à au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient.

L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, sympto-thermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes.
2. Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui n'utilisent pas de méthode de contraception adéquate.
3. Maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique au cours des douze derniers mois.
4. Condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude. Des doses de corticostéroïdes équivalentes à 10 mg de prednisone par jour ou moins sont autorisées.
5. Patients ayant des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, une pneumonite en cours ou ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle. Antécédents de pneumonie COVID-19 avec modifications fibrotiques.
6. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (par exemple, péricardiocentèse ou thoracentèse toutes les deux semaines ou plus fréquemment).
7. Patients présentant des métastases cérébrales ou du système nerveux central (SNC) non traitées ou des métastases cérébrales/SNC qui ont progressé (par exemple, signes de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ou nouveaux symptômes neurologiques attribuables à des métastases cérébrales/SNC). Remarque : Les patients présentant des métastases cérébrales traitées qui ne prennent plus de corticostéroïdes et qui sont cliniquement stables depuis 14 jours sont éligibles pour l'inscription.
8. Patients atteints d'une tumeur maligne concomitante connue qui progresse ou qui a nécessité un traitement pour une maladie active au cours des 24 derniers mois. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus ou toute autre tumeur maligne non invasive ou indolente qui a déjà subi un traitement potentiellement curatif ou qui n'a pas d'indication de traitement actif (par exemple, cancer de la prostate de bas grade).
9. Patients ayant reçu un produit expérimental, durée < 5 demi-vies.
10. Traitement antérieur des cellules T, des cellules NK, des inhibiteurs de DLL3 ou des inhibiteurs de CD47, ou des agents de ciblage anti-SIRPα (protéine régulatrice du signal alpha) (les traitements antérieurs par les inhibiteurs de Checkpoint anti PD-1 et anti PD-L1 sont autorisés).
11. Patients ayant reçu une vaccination contre un virus vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu (à l'exception du vaccin Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

12. Fonction cardiaque altérée ou maladies graves, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. FEVG < 45 % tel que déterminé par MUGA scan ou ECHO
    2. Syndrome du QT long congénital
    3. QTcF ≥ 480 msec sur ECG de dépistage
    4. Angine de poitrine instable ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
    5. Infarctus aigu du myocarde ou accident vasculaire cérébral ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
13. Patients souffrant d'hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle ≥ 150 mmHg systolique et/ou ≥ 90 mmHg diastolique lors du dépistage).
14. Anémie hémolytique antérieure ou syndrome d'Evans au cours des 3 derniers mois.
15. Transfusion de globules rouges au cours de la période de 4 semaines précédant l'inscription. Les transfusions de globules rouges ne sont pas autorisées pendant la période de dépistage et avant l'inscription pour répondre aux critères d'inclusion de l'hémoglobine.
16. Patients atteints de neuropathie de grade ≥ 3.
17. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, hypertriglycéridémie [triglycérides > 500 mg/dL] ou infection active nécessitant un traitement parentéral) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole.
18. Patients ayant reçu une chimiothérapie, ≤ 5 demi-vies ou 3 semaines, selon la période la plus courte (6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine-C), une thérapie ciblée ou une immunothérapie dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude. L'utilisation concomitante d'un traitement de privation hormonale pour la prostate réfractaire aux hormones est autorisée ; les participants sous bisphosphonate stable ou dénosumab pendant ≥ 30 jours avant le jour 1 de l'étude sont éligibles
19. Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des événements indésirables d'un traitement antérieur
20. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets indésirables d'un traitement antérieur.
21. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin®) ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine (d'autres anticoagulants tels que l'anti-thrombine ou les inhibiteurs du facteur X sont autorisés).
22. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire ; les patients dont le VIH est bien contrôlé peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur et avec l'approbation du promoteur).
23. Preuve d'une infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C qui n'est pas suffisamment contrôlée. (Pour les patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ou d'hépatite C, l'inscription peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur et avec l'approbation du sponsor.)
24. A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition médicale ou psychiatrique, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation en toute sécurité du patient et sa conformité à l'essai. Par exemple, les conditions qui dépendent de l'établissement de la circulation collatérale, telles que la maladie vasculaire artérielle périphérique, la période de récupération de l'infarctus du myocarde, etc.
25. A des allergies ou une hypersensibilité au polysorbate 80, à la L-histidine, au saccharose (ingrédients inactifs du PT217).