肺結核における ATORバスタチン (ATORTUB)

はじめに 結核は、世界中で推定 1,000 万人の感染者と 200 万人近くの死者を出し、感染症による死亡者のほとんどを占める慢性疾患です。 結核の治療法が利用可能になったにもかかわらず、この病気の惨状は特に発展途上国で衰えていません。 この病気は、芽胞を形成しない細胞内微生物である結核菌と呼ばれる細菌によって引き起こされます。 結核には 2 つの形態があります。一次感染と二次感染。 一次感染はほとんどの場合気づかれず、非特異的な症状を伴いますが、二次感染は通常、さまざまな臓器、特に肺に深刻な症状や兆候を伴います。 大多数の人は初感染を克服しますが、結核菌はマクロファージ内で休眠している可能性があります。 二次感染は、内因性の再活性化または外因性の再感染の結果として発生します。 症例の 85% 以上は肺結核によるものです。

MTB は、さまざまな免疫防御システムを回避することで人間に感染し、生存します。 この生物は、細胞壁のために、また病原性因子の合成のための炭素源として、豊富な量の脂質とコレステロールを蓄積して利用します。 結核菌はまた、マクロファージに侵入し、食作用を阻害し、食細胞の成長と発達を阻害する媒体としてコレステロールを利用します。 これらは、食細胞の加水分解特性と抗菌特性および活性を大きく損ないます。 現在の治療法は病気そのものと同じくらい古いものです。持続期間が長いため、コンプライアンスの低下につながります。 これは、病気の頻繁な再発と耐性のある形態の出現の一因となります。 結核の発症と次の発症の間の平均間隔は、治療完了後 6 ～ 18 か月です。 臨床的に治癒したにもかかわらず、患者の約半数は肺に永久的な損傷を抱えています。 ナイジェリアでは、結核は慢性閉塞性肺疾患、肺線維症/瘢痕化、その他の疾患の主要な危険因子です。 この水頭症に対処するには、新しく革新的な治療薬が必要であることは明らかです。 これらの課題に対処するために、脂質低下剤であるアトルバスタチンが再利用されています。

スタチンの使用は、他の微生物よりも感染症、特に結核で実証されています。 in vitro 研究では、スタチンが結核菌に対する宿主反応を強化し、結核菌抗原によって誘導される T 細胞の活性化を阻害できることが実証されています。 別の研究では、シンバスタチンに曝露され、結核菌に感染したマウス骨髄由来マクロファージは、細胞生存率に悪影響を与えることなく、マイコバクテリアの増殖の大幅な減少を示しました。 動物モデルにおけるスタチンと抗結核薬による結核の治療では、抗結核薬とシンバスタチンによる治療は、抗結核薬のみによる治療と比較して再発率が 50% 減少することが示されました。 動物モデルにおけるこれらすべての研究を総合すると、第一選択の抗結核薬と併用した場合、スタチンには抗結核効果があり、細菌数を減らし、治療期間を短縮し、再発率を低下させることが示されています。

結核におけるスタチンの役割に関する臨床証拠のほとんどは、アジア大陸での遡及的およびネステッド症例対照研究からのものでした。 台湾のある研究では、スタチンで治療を受けた65歳以上の糖尿病被験者は活動性結核を発症するリスクが低く、リスクは0.76（95％CI、0.60-0.97）でした。 スタチンの慢性使用（90日を超える）は最も低いリスクと関連していた（RR 0.62; 95% CI 0.53-0.72） 別の研究で示されているように。

ATORTUBの研究者らは最近、現在の標準治療で投与されるアトルバスタチンの安全性、忍容性、有効性を評価するための2つの第2相試験を完了した。 最初の研究は、標準治療のみを受ける群と経口（40mg）用量のアトルバスタチンによる標準治療を受ける群に無作為に割り付けられた40人の患者を対象とした第IIA相研究であった。 2週間時点の主要結果は、2週間にわたる安全性、忍容性、および初期の殺菌活性でした。 この研究では、アトルバスタチンは一般に安全で忍容性が高いことが示されました。 コロニー形成単位の減少率はアトルバスタチン群の方が高かった。 2週間後には早期の殺菌活性が示されなかったにもかかわらず、アトルバスタチン群では、コロニー形成単位が0.5 log10を超える低下を示した参加者数が有意に多かった。 これは非常に重要なことでした。 第 IIB 相試験では、150 人の適格参加者が 2 群のいずれかに無作為に割り当てられました。 参加者全員がリファンピシン感受性の活動性非複雑性結核を患っていた。 他の薬剤耐性試験は行われていません。 経口用量のアトルバスタチン 40 mg が標準治療薬とともに 2 か月間投与され、その後患者は 6 か月間治療を完了するまで標準治療薬が継続されました。 主要評価項目はアトルバスタチンの安全性と忍容性、有効性は2か月後の喀痰変換数で測定した。 副次転帰は、2か月後の胸部X線重症度スコアでした。 第 IIB 相試験の終了時点で、アトルバスタチンは一般的に安全であり、実際、そのグループの参加者では末梢神経障害の発生率が減少していることが示されました。 標準治療グループと比較して、より多くの参加者が喀痰転換を達成しました。 胸部X線重症度スコアの平均改善は、実験グループの方が高かった。アトルバスタチンと標準的な抗結核薬の併用により、抗結核薬単独と比較して、2ヵ月後の喀痰培養陰性率が有意に高く、喀痰中のマイコバクテリア負荷の減少が達成された。 喀痰陰性度の差および月当たりの喀痰1ml当たりのコロニー形成単位の平均低下は、介入群間で有意に高かった。 アトルバスタチンの使用も、陰性の喀痰結果と有意に関連していた。 これらはアトルバスタチンの抗マイコバクテリア作用を示す可能性があり、これはマウスモデルや他のインビトロ研究で以前に報告されており、初期の第IIA相の結果と一致している。

したがって、ATORTUB 研究者らは、アトルバスタチンは結核に対して微生物学的および放射線学的に有益な影響を及ぼしており、さらなる研究が必要であると結論付けました。

第 IIB 相試験では、アトルバスタチンの有益な役割を示唆する肯定的な所見が報告されましたが、より費用のかかる第 III 相試験に移行する前に、臨床試験に関する重要な情報に回答する必要があります。 たとえば、喀痰の変換が安定するまでの時間を確立する必要がある。 これは、アトルバスタチンを含むレジメンの有効期間を決定するのに役立ちます。 さらに、HIV、DM、高血圧、そして場合によっては小児を含む、公平で多様な患者グループの間でレジメンを評価することは有益であり、必要である。 私たちが使用した用量は効果的でしたが、異なる用量での pk-pd 評価を実施し、それらを試験の結果と相関付けることが不可欠です。

第 IIC 相は、延長フォローアップ STEP による選択試験とも呼ばれ、パイロット第 III 相として考案されました。この試験では、通常の第 IIB 相よりも長期間患者を研究し、第 III 相試験の成功を正当化し、確実に成功させるための追加データが取得されます。 。 患者は、ランダム化後 12 か月間、第 IIC 相でかなり長期間追跡調査されます。

2. 研究デザイン

実験計画/研究計画 これは、多施設共同、無作為化、対照、非盲検、4 群、第 IIC 相優位性試験です。

第 III 相の側面では、研究は完全に国際的かつ多施設で行われます。

第 IIC 相では、アトルバスタチンを含むさまざまな用量の投与計画の安全性と有効性、喀痰培養変換までの時間、胸部 X 線重症度スコアの低下までの時間、および標準用量と併用したアトルバスタチンによる肺機能パラメータの改善を判定することを目指します。 440人の患者に抗結核療法を実施。

活動性結核を有する12～65歳の同意済みの適格な患者が募集され、登録/スクリーニング訪問時に研究固有の手順が開始されます。 スクリーニング訪問時に、参加者は人口統計、連絡先情報、病歴について面接を受けます。 彼らは身体測定を記録し、HIV、糖尿病、妊娠（女性の場合）のスクリーニングを受け、マイコバクテリア塗抹標本と培養のために喀痰を採取します。

ベースライン来院（治験薬を開始する来院）では、マイコバクテリア塗抹標本および培養のために喀痰が採取され、全血球計算のために血液サンプルが採取され、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、総ビリルビン、クレアチニン、アルブミン、およびカリウムのために血清または血漿が採取されます。ただし、スクリーニング前 14 日以内に実施された検査の結果が入手できない場合は、完全な脂質プロファイル、クレアチンホスホキナーゼの検査が行われません。 無作為化の前に、発汗検査と肺機能検査が実施されます。 この来院（ベースライン）では、参加者は無作為に割り付けられ、アトルバスタチンによる毎日20/40/60mgの治療を18週間（標準治療の開始から）6年間標準抗結核レジメン（2RHZE/4RH）で受ける。または、標準的な抗結核薬のみを 6 か月間服用します。 ランダム化は、部位別、HIV 状態別に階層化されます (HIV 非感染 vs. CD4 T 細胞数が 200 細胞/mm3 以上の HIV 感染 vs. CD4 T 細胞数が 200 細胞/mm3 未満の HIV 感染) DM ステータス (DM 患者対非 DM 患者) 別に分類され、1:1:1:1 の事前定義された割り当て比率に従います。 その後、参加者は無作為化後最大 12 か月まで綿密に追跡調査されます（つまり、 研究固有の手順は、2、4、6、8、10、12、17、22、26週目に実行されます。研究プロトコールに従って無作為化後8、10、12ヶ月目）。 この期間中、参加者の有害事象の数と種類も報告され文書化されます。