ATORvastatin ved lungetuberkulose (ATORTUB)

INNLEDNING Tuberkulose er en kronisk sykdom som er ansvarlig for de fleste dødsfall fra infeksjonssykdommer med anslagsvis 10 millioner tilfeller og nær 2 millioner dødsfall globalt. Til tross for tilgjengeligheten av terapi for tuberkulose, har ikke sykdommens svøpe avtatt, spesielt i utviklingslandene. Sykdommen er forårsaket av en bakterie kalt Mycobacterium tuberculosis, en ikke-sporedannende intracellulær organisme. TB finnes i to former; primær og sekundær infeksjon. Mens primærinfeksjon de fleste ganger går ubemerket hen og vanligvis er assosiert med uspesifikke symptomer, er sekundære infeksjoner vanligvis assosiert med dype symptomer og tegn i ulike organer, spesielt i lungene. Flertallet av personer overvinner primær infeksjon, men tuberkulebasillene kan ligge i dvale i makrofagene. Sekundær infeksjon oppstår som et resultat av enten endogen reaktivering eller eksogen re-infeksjon. Lunge-TB er ansvarlig for mer enn 85 % av tilfellene.

MTB infiserer og overlever mennesker ved å unngå de ulike immunforsvarssystemene. Organismen akkumulerer og bruker en rikelig mengde lipider og kolesterol for celleveggen, og som en kilde til karbon for syntese av virulensfaktorer. Mycobacterium tuberculosis bruker også kolesterol som en bærer for å gå inn i makrofager, hemme fagocytose og hemme vekst og utvikling av fagocytter. Disse svekker i stor grad de hydrolytiske og antimikrobielle egenskapene og aktivitetene til fagocytter. Nåværende terapi er like gammel som selve sykdommen; er av lang varighet, og er derfor assosiert med dårlig etterlevelse. Dette bidrar til hyppige tilbakefall og fremveksten av resistent form av sykdommen. Gjennomsnittlig intervall mellom en episode med tuberkulose og en annen varierer fra 6-18 måneder etter avsluttet behandling. Til tross for klinisk kur, har omtrent halvparten av pasientene permanent lungeskade. I Nigeria er tuberkulose en viktig risikofaktor for kronisk obstruktiv lungesykdom, lungefibrose/arrdannelse og andre sykdommer. Det er klart at nye og innovative terapeutiske midler er nødvendig for å takle denne hydraliserte sykdommen. For å takle disse utfordringene, er et lipidsenkende middel, atorvastatin, på nytt.

Bruk av statiner er påvist ved infeksjonssykdommer og spesielt ved tuberkulose enn andre organismer. In vitro-studier har vist at statiner kan styrke vertsresponsen mot M. tuberculosis og hemme aktiveringen av T-celler indusert av M. tuberculosis-antigener. I en annen studie viste murine benmargsavledede makrofager som ble eksponert for simvastatin og var infisert med M. tuberculosis, en signifikant reduksjon i mykobakteriell vekst, uten negative effekter på cellelevedyktighet. Behandling av TB i dyremodell med statiner og anti-TB legemidler viste at behandling med anti-TB legemidler pluss simvastatin reduserte prosentandelen av tilbakefall med 50 % sammenlignet med behandling med kun anti-TB legemidler. Samlet indikerer alle disse studiene i dyremodeller at statiner har anti-TB-effekt, reduserer basillær belastning, forkorter behandlingsvarigheten og reduserer tilbakefallsfrekvensen når de brukes sammen med førstelinje-anti-TB-medisiner.

Det meste av det kliniske beviset på rollen til statiner i tuberkulose var fra retrospektive og nestede kasuskontrollstudier fra det asiatiske kontinentet. I en studie i Taiwan hadde diabetikere eldre enn 65 år behandlet med statiner en lavere risiko for å utvikle aktiv tuberkulose, med en risiko på 0,76 (95 % KI, 0,60-0,97). Kronisk bruk av statiner (mer enn 90 dager) var assosiert med lavest risiko (RR 0,62; 95 % KI 0,53-0,72) som vist i en annen studie.

ATORTUB-etterforskerne fullførte nylig to fase 2-studier for å vurdere sikkerheten, toleransen og effekten av atorvastatin administrert med gjeldende standard for omsorg. Den første studien var en fase IIA-studie som involverte 40 pasienter randomisert til å motta standardbehandling alene og standardbehandling med oral (40 mg) dose atorvastatin. Primært resultat etter 2 uker var sikkerhet, toleranse og tidlig bakteriedrepende aktivitet over en 2 ukers periode. Studien viste at atorvastatin generelt var trygt og godt tolerert. Nedgangen i kolonidannende enhet var høyere blant atorvastatingruppen. Selv om det ikke ble påvist noen tidlig bakteriedrepende aktivitet etter 2 uker, hadde atorvastatingruppen et signifikant antall deltakere med mer enn 0,5 log10 nedgang i kolonidannende enhet. Dette var ganske betydelig. Ved fase IIB-studien ble 150 kvalifiserte deltakere tilfeldig fordelt til en av de to armene. Alle deltakerne hadde rifampicinsensitiv aktiv ikke-komplisert tuberkulose. Andre tester for medikamentresistens ble ikke utført. Oral dose på 40 mg atorvastatin ble gitt i 2 måneder sammen med standardmedisiner, og deretter ble standardbehandlingsmedisinene videreført for pasientene å fullføre 6 måneders behandling. Primært resultat var atorvastatin sikkerhet og toleranse, effekt målt ved antall sputumkonverteringer etter 2 måneder. Sekundært utfall var thorax røntgen alvorlighetsgrad etter 2 måneder. PÅ slutten av fase IIB-studien ble det vist at atorvastatin generelt var trygt og faktisk hadde deltakere i den gruppen redusert forekomst av perifer nevropati. Flere deltakere oppnådde sputumkonvertering sammenlignet med standardbehandlingsgruppen. Gjennomsnittlig forbedring i alvorlighetsgradsscore for røntgen av thorax var høyere i forsøksgruppen Atorvastatin i kombinasjon med standard antituberkulosemedisiner oppnådde en signifikant høyere grad av sputumkulturnegativitet og reduksjon i mykobakteriell belastning i sputum etter 2 måneder sammenlignet med antituberkulosemedisiner alene. Forskjellen i sputumnegativitet og gjennomsnittlig fall i kolonidannende enhet per ml sputum per måned var signifikant høyere blant intervensjonsgruppen. Bruken av atorvastatin var også signifikant assosiert med et negativt sputumresultat. Disse kan være en indikasjon på den antimykobaktericide effekten av atorvastatin, som tidligere var rapportert i murine modeller, andre invitro-studier og i samsvar med det tidligere fase IIA-resultatet.

ATORTUB-etterforskerne konkluderte derfor med at atorvastatin har gunstige mikrobiologiske og radiologiske effekter på tuberkulose og krever ytterligere studier.

Selv om fase IIB-studien rapporterte positive funn som antyder den gunstige rollen til atorvastatin, men før man går over til en dyrere fase III-studie, må viktig informasjon knyttet til den kliniske studien besvares. For eksempel er det behov for å etablere tid til stabil sputumkonvertering. Dette vil være nyttig for å bestemme den effektive varigheten av atorvastatinholdig kur. I tillegg vil det være nyttig og nødvendig å evaluere regimet blant objektive og ulike grupper av pasienter, inkludert de med HIV, DM, hypertensjon og muligens barn. Selv om dosen vi brukte var effektiv, vil det være viktig å gjennomføre pk-pd-evalueringer ved forskjellige doser og korrelere disse med resultatene av studien.

Fase IIC også referert til som seleksjonsforsøk med utvidet oppfølging STEP, har blitt utviklet som en pilotfase III hvor pasienter studeres over lengre tid enn vanlig fase IIB og tilleggsdata som vil rettferdiggjøre og sikre en vellykket fase III-studie innhentes . Pasientene følges opp i ganske lengre tid i fase IIC, 12 måneder etter randomisering.

2. Studiedesign

Eksperimentell design/forskningsplan Dette er et multisenter, randomisert, kontrollert, åpent, 4-arms, fase IIC overlegenhetsforsøk.

For fase III-aspektet vil studien være fullt internasjonal og multisenter.

Fase IIC vil søke å bestemme sikkerheten og effekten av ulike doser av atorvastatinholdig regime, tiden til sputumkulturkonvertering, tid til nedgang i alvorlighetsgradsscore for røntgen av thorax og forbedring av lungefunksjonsparametere med atorvastatin ved nevnte doser i kombinasjon med standard. anti-TB-kur hos 440 pasienter.

Godkjente og kvalifiserte pasienter i alderen 12 - 65 år med aktiv tuberkulose vil bli rekruttert og har studiespesifikke prosedyrer igangsatt ved påmelding/screeningbesøk. Ved screeningbesøk vil deltakerne bli intervjuet for demografi, kontaktinformasjon, sykehistorie. De vil få dokumentert antropometri, screenet for HIV, diabetes og graviditet (hos kvinner), og få oppspytt samlet for mykobakteriell utstryk og kultur.

Ved baseline-besøk (besøk der studiemedikamentet initieres), vil sputum samles inn for mykobakteriell utstryk og kultur, blodprøve for fullstendig blodtelling, serum eller plasma for alaninaminotransferase (ALT), total bilirubin, kreatinin, albumin og kalium, fullstendig lipidprofil, kreatinfosfokinase, med mindre resultater fra disse testene utført innen fjorten dager før screening er tilgjengelige. Svettetest og lungefunksjonstest vil bli utført før randomisering. I dette besøket (grunnlinje) vil deltakerne bli randomisert til å motta enten 20/40/60 mg daglig behandling med atorvastatin i 18 uker (fra begynnelsen av standardbehandlingen) med standard anti-TB-regime (2RHZE/4RH) i 6 måneder eller standard anti-TB legemidler alene i 6 måneder. Randomisering vil bli stratifisert etter sted, etter HIV-status (HIV-uinfisert vs. HIV-infisert med CD4 T-celletall større enn eller lik 200 celler/mm3 vs. HIV-infisert med CD4 T-celleantall mindre enn 200 celler/mm3) og etter DM-status (DM-pasienter vs. ikke-DM) og vil følge et forhåndsdefinert allokeringsforhold på 1:1:1:1. Deretter vil deltakerne bli fulgt opp tett opp til 12 måneder etter randomisering (dvs. studiespesifikke prosedyrer vil bli utført i ukene 2,4,6,8,10,12, 17, 22, 26; måneder 8, 10 og 12 etter randomisering i henhold til studieprotokoll). I løpet av denne perioden vil også antall og typer uønskede hendelser hos deltakerne bli rapportert og dokumentert.