АТОРвастатин при легочном туберкулезе (ATORTUB)

ВВЕДЕНИЕ Туберкулез – хроническое заболевание, ответственное за большинство смертей от инфекционных заболеваний: по оценкам, 10 миллионов случаев заболевания и около 2 миллионов смертей во всем мире. Несмотря на доступность лечения туберкулеза, бедствие этого заболевания не утихло, особенно в развивающихся странах. Заболевание вызывается бактерией Mycobacterium Tuberculosis, не образующей спор внутриклеточный организм. Туберкулез существует в двух формах; первичная и вторичная инфекция. В то время как первичная инфекция в большинстве случаев остается незамеченной и обычно связана с неспецифическими симптомами, вторичные инфекции обычно связаны с глубокими симптомами и признаками в различных органах, особенно в легких. Большинство людей преодолевают первичную инфекцию, но туберкулезные палочки могут дремать в макрофагах. Вторичная инфекция возникает в результате либо эндогенной реактивации, либо экзогенного реинфекции. Легочный туберкулез является причиной более 85% случаев.

МТБ заражают людей и выживают, уклоняясь от различных систем иммунной защиты. Организм накапливает и использует большое количество липидов и холестерина для клеточной стенки, а также в качестве источника углерода для синтеза факторов вирулентности. Микобактерии туберкулеза также используют холестерин в качестве средства проникновения в макрофаги, ингибируют фагоцитоз и ингибируют рост и развитие фагоцитов. Это значительно ухудшает гидролитические и антимикробные свойства и активность фагоцитов. Современная терапия так же стара, как и сама болезнь; носит длительный характер и, следовательно, связан с плохим соблюдением режима лечения. Это способствует частым рецидивам и возникновению резистентной формы заболевания. Средний интервал между одним эпизодом туберкулеза и другим колеблется в пределах 6-18 месяцев после завершения терапии. Несмотря на клиническое излечение, примерно у половины пациентов наблюдается необратимое поражение легких. В Нигерии туберкулез является основным фактором риска развития хронической обструктивной болезни легких, фиброза/рубцевания легких и других заболеваний. Очевидно, что для борьбы с этой болезнью, вызываемой гидрой, необходимы новые и инновационные терапевтические средства. Чтобы решить эти проблемы, аторвастатин перепрофилируется.

Использование статинов было продемонстрировано при инфекционных заболеваниях и особенно при туберкулезе, чем при других микроорганизмах. Исследования in vitro показали, что статины могут усиливать реакцию хозяина на M.tuberculosis и ингибировать активацию Т-клеток, индуцированную антигенами M.tuberculosis. В другом исследовании мышиные макрофаги, полученные из костного мозга, которые подверглись воздействию симвастатина и были инфицированы M.tuberculosis, показали значительное снижение роста микобактерий без неблагоприятного воздействия на жизнеспособность клеток. Лечение туберкулеза на животной модели статинами и противотуберкулезными препаратами показало, что лечение противотуберкулезными препаратами в сочетании с симвастатином снижает процент рецидивов на 50% по сравнению с лечением только противотуберкулезными препаратами. В совокупности все эти исследования на животных моделях показывают, что статины оказывают противотуберкулезное действие, снижают бактериальную нагрузку, сокращают продолжительность терапии и снижают частоту рецидивов при использовании с противотуберкулезными препаратами первой линии.

Большая часть клинических данных о роли статинов при туберкулезе была получена из ретроспективных и гнездовых исследований «случай-контроль», проведенных на азиатском континенте. В одном исследовании, проведенном на Тайване, пациенты с диабетом старше 65 лет, получавшие статины, имели более низкий риск развития активного туберкулеза - 0,76 (95% ДИ, 0,60-0,97). Хроническое применение статинов (более 90 дней) было связано с наименьшим риском (ОР 0,62; 95% ДИ 0,53–0,72). как показано в другом исследовании.

Исследователи ATORTUB недавно завершили два исследования фазы 2 для оценки безопасности, переносимости и эффективности аторвастатина, назначаемого в соответствии с текущими стандартами лечения. Первое исследование представляло собой исследование фазы IIA с участием 40 пациентов, рандомизированных для получения только стандартного лечения и стандартного лечения с пероральной дозой аторвастатина (40 мг). Первичными результатами через 2 недели были безопасность, переносимость и ранняя бактерицидная активность в течение 2-недельного периода. Исследование показало, что аторвастатин в целом безопасен и хорошо переносится. Скорость снижения колониеобразующих единиц была выше в группе аторвастатина. Несмотря на то, что через 2 недели не было выявлено ранней бактерицидной активности, в группе аторвастатина было значительное количество участников со снижением колониеобразующих единиц более чем на 0,5 log10. Это было весьма существенно. В исследовании фазы IIB 150 подходящих участников были случайным образом распределены в одну из двух групп. У всех участников был активный неосложненный туберкулез, чувствительный к рифампицину. Другие тесты на лекарственную устойчивость не проводились. Пероральная доза 40 мг аторвастатина назначалась в течение 2 месяцев вместе со стандартными лекарственными средствами, а затем пациенты продолжали принимать стандартные препараты для завершения 6-месячного лечения. Первичными результатами были безопасность и переносимость аторвастатина, эффективность измерялась по количеству конверсий мокроты через 2 месяца. Вторичной конечной точкой была оценка тяжести по рентгенограмме грудной клетки через 2 месяца. В конце исследования фазы IIB было показано, что аторвастатин в целом безопасен, и фактически у участников этой группы наблюдалось снижение частоты периферической нейропатии. Больше участников достигли конверсии мокроты по сравнению с группой стандартного лечения. Среднее улучшение показателей тяжести рентгенологического исследования грудной клетки было выше в экспериментальной группе. Аторвастатин в сочетании со стандартными противотуберкулезными препаратами позволил добиться значительно более высокого уровня отрицательного результата посева мокроты и снижения микобактериальной нагрузки в мокроте через 2 месяца по сравнению с приемом только противотуберкулезных препаратов. Разница в отрицательности мокроты и среднее снижение количества колониеобразующих единиц на мл мокроты в месяц были значительно выше в группе вмешательства. Использование аторвастатина также было достоверно связано с отрицательным результатом анализа мокроты. Это может указывать на антимикобактерицидный эффект аторвастатина, о котором ранее сообщалось на моделях на мышах, в других исследованиях in vitro и согласуется с результатами более ранней фазы IIA.

Таким образом, исследователи ATORTUB пришли к выводу, что аторвастатин оказывает благоприятное микробиологическое и радиологическое воздействие при туберкулезе и требует дальнейших исследований.

Хотя исследование фазы IIB сообщило о положительных результатах, которые свидетельствуют о полезной роли аторвастатина, однако, прежде чем переходить к более дорогостоящему исследованию фазы III, необходимо ответить на важную информацию, касающуюся клинического исследования. Например, необходимо установить время стабильной конверсии мокроты. Это будет полезно для определения эффективной продолжительности режима, содержащего аторвастатин. Кроме того, будет полезно и необходимо оценить режим лечения среди беспристрастных и разнообразных групп пациентов, включая пациентов с ВИЧ, СД, гипертонией и, возможно, детей. Несмотря на то, что использованная нами доза была эффективной, крайне важно провести оценку pk-pd при различных дозах и сопоставить ее с результатами исследования.

Фаза IIC, также называемая отборочным исследованием с расширенным периодом наблюдения STEP, была задумана как пилотная фаза III, на которой пациенты изучаются в течение более длительного периода, чем обычная фаза IIB, и получаются дополнительные данные, которые обосновывают и гарантируют успешное исследование фазы III. . Пациенты наблюдаются в течение довольно длительного времени в фазе IIC, через 12 месяцев после рандомизации.

2. Дизайн исследования

План эксперимента/План исследования Это многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, открытое, 4-групповое исследование превосходства фазы IIC.

Что касается аспекта фазы III, исследование будет полностью международным и многоцентровым.

Фаза IIC будет направлена ​​на определение безопасности и эффективности различных доз режима, содержащего аторвастатин, времени до конверсии культуры мокроты, времени до снижения степени тяжести при рентгенологическом исследовании грудной клетки и улучшения параметров функции легких при приеме аторвастатина в указанных дозах в сочетании со стандартными препаратами. противотуберкулезный режим у 440 пациентов.

Пациенты в возрасте от 12 до 65 лет с активным туберкулезом, давшие согласие и имеющие право на участие в исследовании, будут набраны, и во время регистрации / скринингового визита будут начаты процедуры, специфичные для исследования. Во время скринингового визита участники будут опрошены на предмет демографических данных, контактной информации, истории болезни. У них будут задокументированы антропометрические данные, пройдут скрининг на ВИЧ, диабет и беременность (у женщин), а также соберут мокроту для мазка и посева на микобактерии.

При исходном визите (визит, во время которого начинается исследование исследуемого препарата), будет собрана мокрота для мазка и посева микобактерий, образец крови для общего анализа крови, сыворотка или плазма для определения аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина, креатинина, альбумина и калия. полный липидный профиль, креатинфосфокиназа, если не доступны результаты тестов, проведенных в течение четырнадцати дней до скрининга. Перед рандомизацией будут проведены тесты на пот и функцию легких. Во время этого визита (исходный уровень) участники будут рандомизированы для получения 20/40/60 мг ежедневного лечения аторвастатином в течение 18 недель (с начала стандартного лечения) со стандартной противотуберкулезной схемой (2RHZE/4RH) в течение 6 месяцев или только стандартные противотуберкулезные препараты в течение 6 месяцев. Рандомизация будет стратифицирована по месту и по ВИЧ-статусу (ВИЧ-неинфицированные против ВИЧ-инфицированных с количеством Т-клеток CD4 более или равным 200 клеток/мм3 против ВИЧ-инфицированных с количеством Т-клеток CD4 менее 200 клеток/мм3) и по статусу СД (пациенты с СД по сравнению с пациентами без СД) и будут следовать заранее определенному соотношению распределения 1:1:1:1. После этого за участниками будут внимательно наблюдать в течение 12 месяцев после рандомизации (т. е. после рандомизации). специальные процедуры исследования будут проводиться на 2,4,6,8,10,12, 17, 22, 26 неделях; через 8, 10 и 12 месяцев после рандомизации в соответствии с протоколом исследования). В течение этого периода количество и типы нежелательных явлений у участников также будут сообщаться и документироваться.