폐결핵에 대한 ATORvastatin (ATORTUB)

소개 결핵은 전염병으로 인한 대부분의 사망을 초래하는 만성 질환으로, 전 세계적으로 약 1천만 건의 사례와 200만 명에 가까운 사망자가 발생합니다. 결핵 치료가 가능함에도 불구하고, 특히 개발도상국에서는 결핵의 재앙이 줄어들지 않았습니다. 이 질병은 포자를 형성하지 않는 세포 내 유기체인 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)이라는 박테리아에 의해 발생합니다. 결핵은 두 가지 형태로 존재합니다. 1차 및 2차 감염. 1차 감염은 대부분 눈에 띄지 않고 일반적으로 비특이적 증상과 관련이 있지만, 2차 감염은 일반적으로 다양한 기관, 특히 폐의 심각한 증상 및 징후와 관련이 있습니다. 대부분의 사람들은 일차 감염을 극복하지만 결핵균은 대식세포에 휴면 상태로 있을 수 있습니다. 2차 감염은 내인성 재활성화 또는 외인성 재감염의 결과로 발생합니다. 폐결핵은 전체 사례의 85% 이상을 차지합니다.

MTB는 다양한 면역 방어 시스템을 회피하여 인간을 감염시키고 생존합니다. 유기체는 세포벽을 위해 그리고 독성 인자 합성을 위한 탄소 공급원으로 풍부한 양의 지질과 콜레스테롤을 축적하고 활용합니다. 결핵균은 또한 콜레스테롤을 매개체로 사용하여 대식세포에 들어가 식세포작용을 억제하고 식세포의 성장과 발달을 억제합니다. 이는 식세포의 가수분해 및 항균 특성과 활동을 크게 손상시킵니다. 현재 치료법은 질병 자체만큼이나 오래되었습니다. 지속 시간이 길기 때문에 규정 준수가 좋지 않은 것과 관련이 있습니다. 이는 질병의 빈번한 재발과 저항성 형태의 출현에 기여합니다. 결핵의 한 에피소드와 다른 에피소드 사이의 평균 간격은 치료 완료 후 6~18개월입니다. 임상적 치료에도 불구하고 환자의 약 절반은 영구적인 폐 손상을 입습니다. 나이지리아에서 결핵은 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 섬유증/흉터 및 기타 질병의 주요 위험 요소입니다. 이 수두증 질환을 해결하기 위해서는 새롭고 혁신적인 치료제가 필요하다는 것은 분명합니다. 이러한 과제를 해결하기 위해 지질 저하제인 아토르바스타틴의 용도가 변경되고 있습니다.

스타틴의 사용은 다른 유기체보다 감염성 질환, 특히 결핵에서 입증되었습니다. 시험관 내 연구에서는 스타틴이 M. tuberculosis에 대한 숙주 반응을 강화하고 M. tuberculosis 항원에 의해 유도된 T 세포의 활성화를 억제할 수 있음이 입증되었습니다. 또 다른 연구에서는 심바스타틴에 노출되고 M. tuberculosis에 감염된 쥐의 골수 유래 대식세포가 세포 생존력에 대한 부작용 없이 마이코박테리아 성장의 상당한 감소를 보여주었습니다. 동물모델에서 스타틴과 항결핵제로 결핵을 치료한 결과, 항결핵제와 심바스타틴을 병용하여 치료한 경우 항결핵제만 사용한 경우에 비해 재발률이 50% 감소한 것으로 나타났습니다. 종합하면, 동물 모델을 대상으로 한 이러한 모든 연구는 스타틴이 항결핵 효과가 있고, 세균 부하를 감소시키며, 치료 기간을 단축하고, 1차 항결핵제와 함께 사용할 때 재발률을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

결핵에서 스타틴의 역할에 대한 대부분의 임상적 증거는 아시아 대륙의 후향적 및 중첩 사례 대조 연구에서 나왔습니다. 대만의 한 연구에서 스타틴으로 치료받은 65세 이상의 당뇨병 환자는 활동성 결핵 발병 위험이 0.76(95% CI, 0.60-0.97)으로 더 낮았습니다. 만성적인 스타틴 사용(90일 이상)은 위험이 가장 낮았습니다(RR 0.62; 95% CI 0.53-0.72). 다른 연구에서 나타난 바와 같이.

ATORTUB 연구자들은 최근 표준 치료와 함께 투여되는 아토르바스타틴의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 2개의 2상 연구를 완료했습니다. 첫 번째 연구는 표준 치료 단독 치료와 표준 경구(40mg) 아토르바스타틴 치료를 받도록 무작위 배정된 40명의 환자를 대상으로 한 제2상 연구였습니다. 2주차의 일차 결과는 2주 동안의 안전성, 내약성 및 초기 살균 활성이었습니다. 이번 연구에서는 아토르바스타틴이 일반적으로 안전하고 내약성이 좋은 것으로 나타났습니다. 집락형성단위의 감소율은 아토르바스타틴군에서 더 높았다. 2주차에는 초기 살균활성이 나타나지 않았음에도 불구하고 아토르바스타틴군에서는 집락형성단위가 0.5 log10 이상 감소하는 유의한 숫자의 참가자를 보였다. 이것은 상당히 의미 있는 일이었습니다. IIB 단계 연구에서 150명의 적격 참가자가 두 부문 중 하나에 무작위로 배정되었습니다. 모든 참가자는 리팜피신 민감성 활동성 비복합 결핵을 앓고 있었습니다. 다른 약물 내성 테스트는 수행되지 않았습니다. 아토르바스타틴 40mg을 표준 치료 약물과 함께 2개월 동안 경구 투여한 후 환자가 6개월 치료를 완료할 때까지 표준 치료 약물을 계속 투여했습니다. 일차 결과는 아토르바스타틴의 안전성과 내약성, 효능은 2개월째 가래 전환 횟수로 측정했습니다. 2차 결과는 2개월째의 흉부 엑스레이 심각도 점수였습니다. IIB상 임상시험이 끝날 무렵, 아토르바스타틴은 일반적으로 안전하고 실제로 해당 그룹의 참가자들은 말초 신경병증의 발생률이 감소한 것으로 나타났습니다. 표준 치료 그룹에 비해 더 많은 참가자가 객담 전환을 달성했습니다. 흉부 X선 중증도 점수의 평균 개선은 실험군에서 더 높았습니다. 아토르바스타틴을 표준 항결핵제와 병용하면 항결핵제 단독에 비해 2개월째 객담 배양 음성률이 유의하게 더 높고 객담 내 마이코박테리아 부담이 감소하는 효과가 나타났습니다. 객담 음성의 차이와 월간 객담 ml당 집락 형성 단위의 평균 감소는 중재 그룹에서 유의하게 더 높았습니다. 아토르바스타틴 사용은 가래 음성 결과와도 유의미한 연관이 있었습니다. 이는 이전에 쥐 모델, 기타 체외 연구에서 보고되었으며 초기 단계 IIA 결과와 일치하는 아토르바스타틴의 항진균 효과를 나타낼 수 있습니다.

따라서 ATORTUB 연구자들은 아토르바스타틴이 결핵에 유익한 미생물학적 및 방사선학적 영향을 미치며 추가 연구가 필요하다고 결론지었습니다.

IIB상 연구에서는 아토르바스타틴의 유익한 역할을 시사하는 긍정적인 결과가 보고되었지만, 더 비싼 제3상 연구로 넘어가기 전에 임상 시험과 관련된 중요한 정보에 대한 답변이 필요합니다. 예를 들어, 객담 전환이 안정되는 데 걸리는 시간을 확립할 필요가 있습니다. 이는 아토르바스타틴 함유 요법의 유효 기간을 결정하는 데 유용할 것입니다. 또한, HIV, DM, 고혈압 환자 및 어린이를 포함하여 편견이 없고 다양한 환자 그룹을 대상으로 요법을 평가하는 것이 도움이 되고 필요할 것입니다. 우리가 사용한 용량이 효과적이었음에도 불구하고 다양한 용량에서 pk-pd 평가를 수행하고 이를 시험 결과와 연관시키는 것이 필수적입니다.

확장된 후속 조치 STEP을 통한 선택 시험이라고도 불리는 IIC 상은 환자가 일반적인 IIB 단계보다 더 오랜 기간 동안 연구되고 성공적인 제3상 시험을 정당화하고 보장할 추가 데이터를 얻는 파일럿 단계 III으로 고안되었습니다. . 환자는 무작위 배정 후 12개월인 IIC 단계에서 상당히 오랜 기간 동안 추적 관찰됩니다.

2. 연구 설계

실험 설계/연구 계획 이는 다기관, 무작위, 대조, 공개 라벨, 4군, IIC상 우월성 시험입니다.

3단계 측면에서 연구는 완전히 국제적이고 다기관으로 진행됩니다.

IIC상에서는 다양한 용량의 아토르바스타틴 함유 요법의 안전성과 효능, 가래 배양 전환까지의 시간, 흉부 엑스레이 심각도 점수 감소 시간, 언급된 용량의 아토르바스타틴을 표준품과 병용했을 때 폐 기능 매개변수의 개선을 확인하기 위해 노력할 것입니다. 440명의 환자에게 항결핵 요법을 실시했습니다.

동의하고 적격한 12~65세의 활동성 결핵 환자를 모집하고 등록/선별 방문 시 연구별 절차를 시작합니다. 선별검사 방문 시 참가자는 인구통계, 연락처 정보, 병력에 대한 인터뷰를 받게 됩니다. 인체 측정을 ​​문서화하고 HIV, 당뇨병 및 임신(여성의 경우) 검사를 받고 마이코박테리아 도말 및 배양을 위해 가래를 수집합니다.

기준선 방문(연구 약물이 시작되는 방문)에서 마이코박테리아 도말 및 배양을 위해 객담을 수집하고, 전체 혈구 수를 측정하기 위해 혈액 샘플을 수집하고, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)를 위해 혈청 또는 혈장, 총 빌리루빈, 크레아티닌, 알부민 및 칼륨을 수집합니다. 완전한 지질 프로파일, 크레아틴 포스포키나제, 스크리닝 전 14일 이내에 수행된 테스트 결과가 이용 가능하지 않은 경우. 땀 검사와 폐 기능 검사는 무작위 배정 전에 수행됩니다. 이번 방문(기준선)에서 참가자는 무작위로 배정되어 18주 동안(표준 치료 시작부터) 아토르바스타틴으로 매일 20/40/60mg 치료를 받고 6개월 동안 표준 항결핵 요법(2RHZE/4RH)을 받게 됩니다. 수개월 또는 표준 항결핵제를 6개월 동안 단독 투여합니다. 무작위 배정은 부위별, HIV 상태별로 계층화됩니다(HIV 비감염자 대 CD4 T 세포 수가 200개/mm3 이상인 HIV 감염자 대 CD4 T 세포 수가 200개 세포/mm3 미만인 HIV 감염자) DM 상태(DM 환자 대 비DM)에 따라 1:1:1:1의 사전 정의된 할당 비율을 따릅니다. 그 후, 참가자는 무작위 배정 후 최대 12개월까지 면밀히 추적 관찰됩니다(즉, 연구 특정 절차는 2주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 17주, 22주, 26주에 수행됩니다. 연구 프로토콜에 따라 무작위배정 후 8개월, 10개월 및 12개월). 이 기간 동안 참가자의 부작용 수와 유형도 보고되고 문서화됩니다.