ATORwastatyna w gruźlicy płuc (ATORTUB)

WSTĘP Gruźlica jest chorobą przewlekłą, odpowiedzialną za większość zgonów z powodu chorób zakaźnych, z szacunkową liczbą 10 milionów przypadków i blisko 2 milionami zgonów na całym świecie. Pomimo dostępności terapii gruźlicy, plaga tej choroby nie ustąpiła, szczególnie w krajach rozwijających się. Chorobę wywołuje bakteria zwana Mycobacterium tuberculosis, organizm wewnątrzkomórkowy nie tworzący przetrwalników. Gruźlica występuje w dwóch postaciach; infekcja pierwotna i wtórna. Podczas gdy infekcja pierwotna w większości przypadków pozostaje niezauważona i zwykle wiąże się z niespecyficznymi objawami, infekcja wtórna zwykle wiąże się z głębokimi objawami i oznakami w różnych narządach, zwłaszcza w płucach. Większość osób pokonuje pierwotną infekcję, ale prątki gruźlicy mogą pozostawać uśpione w makrofagach. Zakażenie wtórne występuje w wyniku reaktywacji endogennej lub ponownej infekcji egzogennej. Za ponad 85% przypadków odpowiada gruźlica płuc.

Rowerzyści MTB zarażają i przeżywają ludzi, unikając różnych systemów obrony immunologicznej. Organizm gromadzi i wykorzystuje duże ilości lipidów i cholesterolu do budowy ściany komórkowej oraz jako źródło węgla do syntezy czynników zjadliwości. Mycobacterium tuberculosis wykorzystuje również cholesterol jako nośnik przedostawania się do makrofagów, hamowania fagocytozy oraz hamowania wzrostu i rozwoju fagocytów. To znacznie pogarsza właściwości hydrolityczne i przeciwdrobnoustrojowe oraz aktywność fagocytów. Obecna terapia jest tak stara jak sama choroba; jest długotrwały, stąd wiąże się ze słabą przestrzegalnością zaleceń. Sprzyja to częstym nawrotom i pojawieniu się opornej postaci choroby. Średni odstęp pomiędzy jednym epizodem gruźlicy a kolejnym wynosi od 6 do 18 miesięcy po zakończeniu terapii. Pomimo wyleczenia klinicznego u około połowy pacjentów dochodzi do trwałego uszkodzenia płuc. W Nigerii gruźlica jest głównym czynnikiem ryzyka przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zwłóknienia/bliznowaceń płuc i innych chorób. Oczywiste jest, że potrzebne są nowe i innowacyjne środki terapeutyczne, aby uporać się z tą wodniastą chorobą. Aby sprostać tym wyzwaniom, zmienia się przeznaczenie leku obniżającego poziom lipidów, atorwastatyny.

Wykazano, że statyny mają lepsze działanie w przypadku chorób zakaźnych, a zwłaszcza gruźlicy niż inne drobnoustroje. Badania in vitro wykazały, że statyny mogą wzmacniać odpowiedź gospodarza na M. tuberculosis i hamować aktywację limfocytów T indukowaną przez antygeny M. tuberculosis. W innym badaniu mysie makrofagi pochodzące ze szpiku kostnego, które poddano działaniu symwastatyny i zakażone M. tuberculosis, wykazały znaczne zmniejszenie wzrostu prątków bez niekorzystnego wpływu na żywotność komórek. Leczenie gruźlicy na modelu zwierzęcym za pomocą statyn i leków przeciwgruźliczych wykazało, że leczenie lekami przeciwgruźliczymi i symwastatyną zmniejszyło odsetek nawrotów o 50% w porównaniu z leczeniem wyłącznie lekami przeciwgruźliczymi. Podsumowując, wszystkie te badania na modelu zwierzęcym wskazują, że statyny mają działanie przeciwgruźlicze, zmniejszają obciążenie prątkami, skracają czas leczenia i zmniejszają częstość nawrotów, gdy są stosowane z lekami przeciwgruźliczymi pierwszego rzutu.

Większość dowodów klinicznych dotyczących roli statyn w gruźlicy pochodzi z retrospektywnych i zagnieżdżonych badań kliniczno-kontrolnych przeprowadzonych na kontynencie azjatyckim. W jednym badaniu przeprowadzonym na Tajwanie ryzyko zachorowania na aktywną gruźlicę u pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych statynami było niższe, wynoszące 0,76 (95% CI, 0,60–0,97). Przewlekłe stosowanie statyn (ponad 90 dni) wiązało się z najniższym ryzykiem (RR 0,62; 95% CI 0,53-0,72) jak pokazano w innym badaniu.

Badacze z projektu ATORTUB ukończyli niedawno dwa badania II fazy mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atorwastatyny podawanej przy obecnym standardzie leczenia. Pierwsze badanie było badaniem fazy IIA z udziałem 40 pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej leczenie standardowe oraz do grupy otrzymującej standardowe leczenie atorwastatyną w dawce doustnej (40 mg). Pierwszorzędowym punktem końcowym po 2 tygodniach było bezpieczeństwo, tolerancja i wczesne działanie bakteriobójcze w ciągu 2 tygodni. Badanie wykazało, że atorwastatyna jest ogólnie bezpieczna i dobrze tolerowana. Tempo zmniejszania się liczby jednostek tworzących kolonie było wyższe w grupie otrzymującej atorwastatynę. Mimo że po 2 tygodniach nie wykazano wczesnej aktywności bakteriobójczej, w grupie otrzymującej atorwastatynę istotna była liczba uczestników, u których wystąpił spadek liczby jednostek tworzących kolonie o ponad 0,5 log10. To było dość znaczące. W badaniu fazy IIB 150 kwalifikujących się uczestników zostało losowo przydzielonych do jednego z dwóch ramion badania. Wszyscy uczestnicy chorowali na aktywną, niepowikłaną gruźlicę wrażliwą na ryfampicynę. Nie przeprowadzono innych badań oporności na leki. Doustną dawkę 40 mg atorwastatyny podawano przez 2 miesiące wraz z lekami standardowymi, a następnie kontynuowano leczenie standardowymi lekami aż do ukończenia 6-miesięcznego leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było bezpieczeństwo i tolerancja atorwastatyny, skuteczność mierzona liczbą konwersji plwociny po 2 miesiącach. Drugorzędnym punktem końcowym była ocena ciężkości prześwietlenia klatki piersiowej po 2 miesiącach. POD koniec badania fazy IIB wykazano, że atorwastatyna jest ogólnie bezpieczna i faktycznie u uczestników tej grupy występowała mniejsza częstość występowania neuropatii obwodowej. Więcej uczestników uzyskało konwersję plwociny w porównaniu z grupą otrzymującą standardową opiekę. Średnia poprawa w zakresie nasilenia prześwietleń klatki piersiowej była większa w grupie eksperymentalnej. Atorwastatyna w skojarzeniu ze standardowymi lekami przeciwgruźliczymi pozwoliła uzyskać znacząco wyższy odsetek ujemnych posiewów plwociny i zmniejszenie obciążenia prątkami w plwocinie po 2 miesiącach w porównaniu z samymi lekami przeciwgruźliczymi. Różnica w ujemnym wyniku plwociny i średni spadek liczby jednostek tworzących kolonie na ml plwociny na miesiąc były znacząco wyższe w grupie interwencyjnej. Stosowanie atorwastatyny było również istotnie powiązane z ujemnym wynikiem badania plwociny. Mogą one wskazywać na przeciwprątkowe działanie atorwastatyny, które zostało wcześniej zgłoszone w modelach mysich, w innych badaniach in vitro i jest zgodne z wcześniejszymi wynikami fazy IIA.

Badacze z projektu ATORTUB doszli zatem do wniosku, że atorwastatyna ma korzystny wpływ mikrobiologiczny i radiologiczny na gruźlicę, co wymaga dalszych badań.

Choć badanie fazy IIB dostarczyło pozytywnych wyników, które sugerują korzystną rolę atorwastatyny, jednak przed przejściem do droższego badania fazy III należy odpowiedzieć na ważne informacje dotyczące badania klinicznego. Na przykład istnieje potrzeba ustalenia czasu do uzyskania stabilnej konwersji plwociny. Będzie to przydatne przy określaniu efektywnego czasu trwania schematu leczenia zawierającego atorwastatynę. Ponadto pomocna i konieczna będzie ocena schematu leczenia wśród bezstronnych i zróżnicowanych grup pacjentów, w tym pacjentów z HIV, cukrzycą, nadciśnieniem i prawdopodobnie dziećmi. Mimo że zastosowana przez nas dawka była skuteczna, istotne będzie przeprowadzenie ocen pk-pd przy różnych dawkach i skorelowanie ich z wynikami badania.

Faza IIC, zwana także badaniem selekcyjnym z rozszerzoną obserwacją STEP, została opracowana jako pilotażowa faza III, w której pacjenci są badani przez dłuższy okres niż zwykle w fazie IIB i uzyskuje się dodatkowe dane, które uzasadnią i zapewnią pomyślne przeprowadzenie badania fazy III . Pacjenci są obserwowani przez dłuższy czas w fazie IIC, 12 miesięcy po randomizacji.

2. Projekt badania

Projekt eksperymentu/plan badań Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, otwarte, 4-ramienne badanie fazy IIC dotyczące przewagi.

W aspekcie III fazy badanie będzie miało charakter w pełni międzynarodowy i wieloośrodkowy.

Celem fazy IIC będzie określenie bezpieczeństwa i skuteczności różnych dawek schematu zawierającego atorwastatynę, czasu do konwersji posiewu plwociny, czasu do zmniejszenia ciężkości wyniku prześwietlenia klatki piersiowej oraz poprawy parametrów czynności płuc przez atorwastatynę we wspomnianych dawkach w skojarzeniu ze standardowym leczeniem. leczenia przeciwgruźliczego u 440 pacjentów.

Wyrażeni i kwalifikujący się pacjenci w wieku od 12 do 65 lat z aktywną gruźlicą zostaną zrekrutowani, a procedury specyficzne dla badania zostaną rozpoczęte w momencie włączenia/wizyty przesiewowej. Podczas wizyty przesiewowej z uczestnikami zostanie przeprowadzony wywiad dotyczący danych demograficznych, danych kontaktowych i historii medycznej. Zostaną udokumentowane badania antropometryczne, zostaną poddane badaniom przesiewowym w kierunku HIV, cukrzycy i ciąży (u kobiet) oraz pobiorą plwocinę do wymazu i hodowli prątków.

Podczas wizyty początkowej (wizyty, podczas której rozpoczyna się leczenie badanym lekiem) zostanie pobrana plwocina na rozmaz i posiew prątków, próbka krwi na pełną morfologię krwi, surowica lub osocze na oznaczenie aminotransferazy alaninowej (ALT), bilirubiny całkowitej, kreatyniny, albuminy i potasu, pełny profil lipidowy, fosfokinaza kreatynowa, chyba że dostępne są wyniki tych badań przeprowadzonych w ciągu czternastu dni przed badaniem przesiewowym. Przed randomizacją zostaną przeprowadzone badania potu i badania czynności płuc. Podczas tej wizyty (punkt wyjściowy) uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej atorwastatynę w dawce 20/40/60 mg na dobę przez 18 tygodni (od początku standardowego leczenia) ze standardowym schematem leczenia przeciwgruźliczego (2RHZE/4RH) przez 6 miesięcy lub same standardowe leki przeciwgruźlicze przez 6 miesięcy. Randomizacja zostanie podzielona na straty w zależności od miejsca i statusu HIV (osoby niezakażone wirusem HIV vs osoby zakażone wirusem HIV z liczbą limfocytów T CD4 większą lub równą 200 komórek/mm3 vs osoby zakażone wirusem HIV z liczbą komórek T CD4 mniejszą niż 200 komórek/mm3) oraz według statusu DM (pacjenci z DM w porównaniu z pacjentami bez DM) i będą przestrzegać wcześniej określonego współczynnika alokacji 1:1:1:1. Następnie uczestnicy będą uważnie obserwowani przez okres do 12 miesięcy po randomizacji (tj. procedury specyficzne dla badania zostaną przeprowadzone w tygodniach 2, 4, 6, 8, 10, 12, 17, 22, 26; miesiące 8, 10 i 12 po randomizacji zgodnie z protokołem badania). W tym okresie liczba i rodzaj zdarzeń niepożądanych u uczestników zostanie również zgłoszona i udokumentowana.