ATORvastatina na TUBerculose Pulmonar (ATORTUB)

INTRODUÇÃO A tuberculose é uma doença crônica responsável pela maioria das mortes por doenças infecciosas, com cerca de 10 milhões de casos e perto de 2 milhões de mortes em todo o mundo. Apesar da disponibilidade de terapia para a TB, o flagelo da doença não diminuiu, especialmente nos países em desenvolvimento. A doença é causada por uma bactéria chamada Mycobacterium tuberculosis, um organismo intracelular não formador de esporos. A TB existe em duas formas; infecção primária e secundária. Embora a infecção primária na maioria das vezes passe despercebida e esteja geralmente associada a sintomas inespecíficos, as infecções secundárias estão geralmente associadas a sintomas e sinais profundos em vários órgãos, especialmente nos pulmões. A maioria das pessoas supera a infecção primária, mas o bacilo da tuberculose pode permanecer latente nos macrófagos. A infecção secundária ocorre como resultado de reativação endógena ou reinfecção exógena. A TB pulmonar é responsável por mais de 85% dos casos.

O MTB infecta e sobrevive aos humanos, evitando os vários sistemas de defesa imunológica. O organismo acumula e utiliza abundante quantidade de lipídios e colesterol para sua parede celular e como fonte de carbono para síntese de fatores de virulência. Mycobacterium tuberculosis também utiliza o colesterol como veículo para entrar nos macrófagos, inibir a fagocitose e inibir o crescimento e desenvolvimento de fagócitos. Isso prejudica muito as propriedades e atividades hidrolíticas e antimicrobianas dos fagócitos. A terapia atual é tão antiga quanto a própria doença; é de longa duração e, portanto, está associado a uma adesão deficiente. Isto contribui para recaídas frequentes e aparecimento de formas resistentes da doença. O intervalo médio entre um episódio de TB e outro varia de 6 a 18 meses após o término da terapia. Apesar da cura clínica, aproximadamente metade dos pacientes apresenta danos pulmonares permanentes. Na Nigéria, a TB é um importante factor de risco para a doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose/cicatrização pulmonar e outras doenças. É evidente que são necessários agentes terapêuticos novos e inovadores para combater esta doença causada pela hidra. Para enfrentar esses desafios, um agente redutor de lipídios, a atorvastatina, está sendo reaproveitado.

O uso de estatinas foi demonstrado em doenças infecciosas e especialmente na tuberculose do que em outros organismos. Estudos in vitro demonstraram que as estatinas poderiam fortalecer a resposta do hospedeiro contra M. tuberculose e inibir a ativação de células T induzida por antígenos de M. tuberculose. Em outro estudo, macrófagos derivados da medula óssea murina que foram expostos à sinvastatina e infectados com M. tuberculose, mostraram uma redução significativa no crescimento micobacteriano, sem efeitos adversos na viabilidade celular. O tratamento da TB em modelo animal com estatinas e medicamentos anti-TB mostrou que o tratamento com medicamentos anti-TB mais sinvastatina reduziu a percentagem de recidivas em 50% em comparação com o tratamento apenas com medicamentos anti-TB. Tomados em conjunto, todos estes estudos em modelo animal indicam que as estatinas têm efeito anti-TB, reduzem a carga bacilar, encurtam a duração da terapia e diminuem a taxa de recaída quando utilizadas com medicamentos anti-TB de primeira linha.

A maior parte das evidências clínicas sobre o papel das estatinas na TB foram provenientes de estudos de caso-controle retrospectivos e aninhados do continente asiático. Num estudo realizado em Taiwan, indivíduos diabéticos com mais de 65 anos tratados com estatinas tiveram um risco menor de desenvolver tuberculose ativa, com um risco de 0,76 (IC 95%, 0,60-0,97). O uso crônico de estatinas (mais de 90 dias) foi associado ao menor risco (RR 0,62; IC 95% 0,53-0,72) como mostrado em outro estudo.

Os investigadores do ATORTUB concluíram recentemente dois estudos de fase 2 para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia da atorvastatina administrada com o padrão atual de tratamento. O primeiro estudo foi um estudo de fase IIA envolvendo 40 pacientes randomizados para receber tratamento padrão sozinho e tratamento padrão com dose oral (40mg) de atorvastatina. O resultado primário em 2 semanas foi segurança, tolerabilidade e atividade bactericida precoce durante um período de 2 semanas. O estudo mostrou que a atorvastatina era geralmente segura e bem tolerada. A taxa de declínio da unidade formadora de colônias foi maior no grupo da atorvastatina. Embora não tenha havido atividade bactericida precoce demonstrada em 2 semanas, o grupo da atorvastatina teve um número significativo de participantes com declínio de mais de 0,5 log10 na unidade formadora de colônias. Isto foi bastante significativo. No estudo de fase IIB, 150 participantes elegíveis foram designados aleatoriamente para qualquer um dos dois braços. Todos os participantes tinham TB activa não complicada sensível à rifampicina. Outros testes de resistência a medicamentos não foram realizados. A dose oral de 40 mg de atorvastatina foi administrada por 2 meses juntamente com os medicamentos padrão e, posteriormente, os medicamentos padrão foram continuados para que os pacientes completassem 6 meses de terapia. O desfecho primário foi segurança e tolerabilidade da atorvastatina, eficácia medida pelo número de conversões de escarro em 2 meses. O desfecho secundário foi o escore de gravidade da radiografia de tórax em 2 meses. No final do ensaio de fase IIB, foi demonstrado que a atorvastatina era geralmente segura e que, de facto, os participantes desse grupo tinham uma incidência reduzida de neuropatia periférica. Mais participantes alcançaram conversão de escarro em comparação com o grupo de tratamento padrão. A melhora média no escore de gravidade da radiografia de tórax foi maior no grupo experimental. A atorvastatina em combinação com medicamentos antituberculose padrão alcançou uma taxa significativamente maior de negatividade da cultura de escarro e redução na carga micobacteriana no escarro em 2 meses em comparação com medicamentos antituberculose isolados. A diferença na negatividade do escarro e a queda média na unidade formadora de colônias por ml de escarro por mês foram significativamente maiores no grupo de intervenção. O uso de atorvastatina também esteve significativamente associado ao resultado negativo do escarro. Estes podem ser indicativos do efeito antimicobactericida da atorvastatina, que foi relatado anteriormente em modelos murinos, outros estudos in vitro e consistente com o resultado anterior da fase IIA.

Os investigadores do ATORTUB concluíram, portanto, que a atorvastatina tem impactos microbiológicos e radiológicos benéficos na tuberculose e justifica mais estudos.

Embora o estudo de fase IIB tenha relatado resultados positivos que sugerem o papel benéfico da atorvastatina, no entanto, antes de passar para um estudo de fase III mais caro, informações importantes relacionadas ao ensaio clínico precisam ser respondidas. Por exemplo, existe a necessidade de estabelecer o tempo para a conversão estável da expectoração. Isto será útil para determinar a duração eficaz do regime contendo atorvastatina. Além disso, avaliar o regime entre grupos imparciais e diversos de pacientes, incluindo aqueles com HIV, DM, hipertensão e possivelmente crianças, será útil e necessário. Embora a dose que utilizamos tenha sido eficaz, será essencial realizar avaliações pk-pd em diferentes doses e correlacioná-las com os resultados do ensaio.

A Fase IIC, também conhecida como Ensaio de Seleção com Acompanhamento Estendido STEP, foi concebida como uma fase piloto III, onde os pacientes são estudados por um período mais longo do que a fase IIB normal e são obtidos dados adicionais que justificarão e garantirão um ensaio de fase III bem-sucedido. . Os pacientes são acompanhados por um período bastante mais longo na fase IIC, 12 meses após a randomização.

2. Desenho do estudo

Desenho experimental/plano de pesquisa Este é um ensaio de superioridade de fase IIC multicêntrico, randomizado, controlado, aberto, de 4 braços.

Para o aspecto fase III, o estudo será totalmente internacional e multicêntrico.

A Fase IIC buscará determinar a segurança e eficácia de diferentes doses de regime contendo atorvastatina, o tempo para conversão da cultura de escarro, tempo para diminuir a pontuação de gravidade da radiografia de tórax e melhora nos parâmetros de função pulmonar pela atorvastatina nas doses mencionadas em combinação com padrão regime anti-TB em 440 pacientes.

Pacientes consentidos e elegíveis com idade entre 12 e 65 anos com tuberculose ativa serão recrutados e terão procedimentos específicos do estudo iniciados na inscrição/visita de triagem. Na visita de triagem, os participantes serão entrevistados quanto a dados demográficos, informações de contato e histórico médico. Eles terão sua antropometria documentada, serão testados para HIV, diabetes e gravidez (em mulheres) e terão escarro coletado para esfregaço e cultura micobacteriana.

Na visita inicial (visita na qual o medicamento do estudo é iniciado), o escarro será coletado para esfregaço e cultura micobacteriana, amostra de sangue para hemograma completo, soro ou plasma para alanina aminotransferase (ALT), bilirrubina total, creatinina, albumina e potássio, perfil lipídico completo, creatina fosfoquinase, a menos que os resultados dos testes realizados nos quatorze dias anteriores à triagem estejam disponíveis. Teste de suor e teste de função pulmonar serão realizados antes da randomização. Nesta visita (linha de base), os participantes serão randomizados para receber 20/40/60mg de tratamento diário com atorvastatina por 18 semanas (desde o início do tratamento padrão) com regime anti-TB padrão (2RHZE/4RH) por 6 meses ou apenas os medicamentos anti-TB padrão durante 6 meses. A randomização será estratificada por local, por status de HIV (não infectado pelo HIV vs. infectado pelo HIV com contagem de células T CD4 maior ou igual a 200 células/mm3 vs. infectado pelo HIV com contagem de células T CD4 inferior a 200 células/mm3) e pelo status de DM (pacientes com DM vs. não DM) e seguirá uma proporção de alocação predefinida de 1:1:1:1. Depois disso, os participantes serão acompanhados de perto até 12 meses após a randomização (ou seja, procedimentos específicos do estudo serão realizados nas semanas 2,4,6,8,10,12, 17, 22, 26; meses 8, 10 e 12 após a randomização de acordo com o protocolo do estudo). Durante este período, o número e os tipos de Eventos Adversos nos participantes também serão relatados e documentados.