ATORvastatina nella TUBercolosi polmonare (ATORTUB)

INTRODUZIONE La tubercolosi è una malattia cronica responsabile della maggior parte dei decessi dovuti a malattie infettive, con una stima di 10 milioni di casi e quasi 2 milioni di decessi a livello globale. Nonostante la disponibilità di terapie contro la tubercolosi, la piaga della malattia non si è attenuata, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. La malattia è causata da un batterio chiamato Mycobacterium tuberculosis, un organismo intracellulare che non forma spore. La tubercolosi esiste in due forme; infezione primaria e secondaria. Mentre l'infezione primaria nella maggior parte dei casi passa inosservata e di solito è associata a sintomi non specifici, le infezioni secondarie sono solitamente associate a sintomi e segni profondi in vari organi, specialmente nei polmoni. La maggior parte delle persone supera l'infezione primaria, ma i bacilli tubercolari possono rimanere dormienti nei macrofagi. L'infezione secondaria si verifica come risultato di una riattivazione endogena o di una reinfezione esogena. La tubercolosi polmonare è responsabile di oltre l'85% dei casi.

Gli MTB infettano e sopravvivono all’uomo eludendo i vari sistemi di difesa immunitaria. L'organismo accumula e utilizza un'abbondante quantità di lipidi e colesterolo per la sua parete cellulare e come fonte di carbonio per la sintesi dei fattori di virulenza. Il Mycobacterium tuberculosis utilizza anche il colesterolo come veicolo per entrare nei macrofagi, inibire la fagocitosi e inibire la crescita e lo sviluppo dei fagociti. Ciò compromette notevolmente le proprietà idrolitiche e antimicrobiche e le attività dei fagociti. La terapia attuale è vecchia quanto la malattia stessa; è di lunga durata, quindi è associata ad una scarsa compliance. Ciò contribuisce a frequenti ricadute e alla comparsa di forme resistenti della malattia. L'intervallo medio tra un episodio di TBC e l'altro varia da 6 a 18 mesi dal completamento della terapia. Nonostante la guarigione clinica, circa la metà dei pazienti presenta danni polmonari permanenti. In Nigeria, la tubercolosi è un importante fattore di rischio per la malattia polmonare cronica ostruttiva, la fibrosi/cicatrici polmonari e altre malattie. È chiaro che sono necessari agenti terapeutici nuovi e innovativi per affrontare questa malattia dalla testa d’idra. Per affrontare queste sfide, un agente ipolipemizzante, l’atorvastatina, viene riproposto.

L'uso delle statine è stato dimostrato nelle malattie infettive e soprattutto nella tubercolosi rispetto ad altri organismi. Studi in vitro hanno dimostrato che le statine potrebbero rafforzare la risposta dell'ospite contro M. tuberculosis e inibire l'attivazione delle cellule T indotta dagli antigeni di M. tuberculosis. In un altro studio, i macrofagi derivati ​​dal midollo osseo murino che sono stati esposti alla simvastatina e sono stati infettati da M. tuberculosis, hanno mostrato una significativa riduzione della crescita micobatterica, senza effetti avversi sulla vitalità cellulare. Il trattamento della tubercolosi in modelli animali con statine e farmaci anti-TB ha dimostrato che il trattamento con farmaci anti-TB più simvastatina ha ridotto la percentuale di recidive del 50% rispetto al trattamento con soli farmaci anti-TB. Nel loro insieme, tutti questi studi su modelli animali indicano che le statine hanno un effetto anti-TBC, riducono il carico bacillare, accorciano la durata della terapia e diminuiscono il tasso di recidiva quando utilizzate con farmaci anti-TBC di prima linea.

La maggior parte delle evidenze cliniche sul ruolo delle statine nella tubercolosi provengono da studi caso-controllo retrospettivi e nidificati condotti nel continente asiatico. In uno studio condotto a Taiwan, i soggetti diabetici di età superiore a 65 anni trattati con statine avevano un rischio inferiore di sviluppare tubercolosi attiva, con un rischio di 0,76 (IC al 95%, 0,60-0,97). L'uso cronico di statine (più di 90 giorni) è stato associato al rischio più basso (RR 0,62; IC 95% 0,53-0,72) come mostrato in un altro studio.

I ricercatori di ATORTUB hanno recentemente completato due studi di fase 2 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia dell'atorvastatina somministrata con l'attuale standard di cura. Il primo studio era uno studio di fase IIA che ha coinvolto 40 pazienti randomizzati a ricevere solo la terapia standard e la terapia standard con una dose orale di atorvastatina (40 mg). L'esito primario a 2 settimane era la sicurezza, la tollerabilità e l'attività battericida precoce nell'arco di un periodo di 2 settimane. Lo studio ha dimostrato che l’atorvastatina era generalmente sicura e ben tollerata. Il tasso di declino delle unità formanti colonie è stato più elevato nel gruppo trattato con atorvastatina. Anche se non è stata dimostrata alcuna attività battericida precoce a 2 settimane, il gruppo trattato con atorvastatina ha avuto un numero significativo di partecipanti con un calo di oltre 0,5 log10 delle unità formanti colonie. Questo è stato abbastanza significativo. Nello studio di fase IIB, 150 partecipanti idonei sono stati assegnati in modo casuale a uno dei due bracci. Tutti i partecipanti avevano una tubercolosi attiva non complicata sensibile alla rifampicina. Non sono stati eseguiti altri test di resistenza ai farmaci. Una dose orale di 40 mg di atorvastatina è stata somministrata per 2 mesi insieme ai farmaci standard di cura e successivamente i farmaci standard di cura sono stati continuati affinché i pazienti completassero 6 mesi di terapia. L'outcome primario erano la sicurezza e la tollerabilità dell'atorvastatina, l'efficacia misurata dal numero di conversioni dell'espettorato a 2 mesi. L'outcome secondario era il punteggio di gravità della radiografia del torace a 2 mesi. Alla fine dello studio di fase IIB, è stato dimostrato che l’atorvastatina era generalmente sicura e infatti i partecipanti di quel gruppo avevano una ridotta incidenza di neuropatia periferica. Un numero maggiore di partecipanti ha ottenuto la conversione dell'espettorato rispetto al gruppo di cura standard. Il miglioramento medio del punteggio di gravità della radiografia del torace è stato più elevato nel gruppo sperimentale. L'atorvastatina in combinazione con farmaci antitubercolari standard ha ottenuto un tasso significativamente più elevato di negatività della coltura dell'espettorato e una riduzione della carica micobatterica nell'espettorato a 2 mesi rispetto ai soli farmaci antitubercolari. La differenza nella negatività dell'espettorato e la diminuzione media delle unità formanti colonie per ml di espettorato al mese erano significativamente più elevate nel gruppo di intervento. Anche l'uso di atorvastatina è stato significativamente associato a un risultato negativo dell'espettorato. Questi potrebbero essere indicativi dell’effetto antimicobattericida dell’atorvastatina, che era stato precedentemente riportato in modelli murini e in altri studi in vitro e coerente con i precedenti risultati della fase IIA.

I ricercatori di ATORTUB hanno pertanto concluso che l'atorvastatina ha effetti microbiologici e radiologici benefici nella tubercolosi e richiede ulteriori studi.

Sebbene lo studio di fase IIB abbia riportato risultati positivi che suggeriscono il ruolo benefico dell’atorvastatina, tuttavia, prima di passare a uno studio di fase III più costoso, è necessario rispondere a importanti informazioni relative alla sperimentazione clinica. Ad esempio, è necessario stabilire il tempo necessario per ottenere una conversione stabile dell'espettorato. Ciò sarà utile per determinare la durata effettiva del regime contenente atorvastatina. Inoltre, sarà utile e necessario valutare il regime tra gruppi imparziali e diversificati di pazienti, compresi quelli con HIV, diabete mellito, ipertensione e possibilmente bambini. Anche se la dose che abbiamo utilizzato era efficace, sarà essenziale condurre valutazioni pk-pd a dosi diverse e correlarle con i risultati dello studio.

La Fase IIC, denominata anche Sperimentazione di selezione con follow-up esteso STEP, è stata concepita come una fase pilota III in cui i pazienti vengono studiati per un periodo più lungo rispetto alla consueta fase IIB e vengono ottenuti dati aggiuntivi che giustificheranno e garantiranno il successo dello studio di fase III . I pazienti vengono seguiti per un periodo abbastanza più lungo nella fase IIC, 12 mesi dopo la randomizzazione.

2. Progettazione dello studio

Disegno sperimentale/Piano di ricerca Questo è uno studio di superiorità di fase IIC multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, a 4 bracci.

Per l'aspetto di fase III, lo studio sarà completamente internazionale e multicentrico.

La fase IIC cercherà di determinare la sicurezza e l'efficacia di diverse dosi di regimi contenenti atorvastatina, il tempo necessario alla conversione della coltura dell'espettorato, il tempo necessario per diminuire il punteggio di gravità della radiografia del torace e il miglioramento dei parametri di funzionalità polmonare mediante atorvastatina alle dosi menzionate in combinazione con standard regime anti-TBC in 440 pazienti.

Verranno reclutati pazienti ammessi ed eleggibili di età compresa tra 12 e 65 anni con tubercolosi attiva e verranno avviate procedure specifiche per lo studio al momento dell'arruolamento/visita di screening. Alla visita di screening, i partecipanti verranno intervistati per dati demografici, informazioni di contatto, anamnesi. Verrà documentata la loro antropometria, verrà effettuato lo screening per l'HIV, il diabete e la gravidanza (nelle femmine) e verrà raccolto l'espettorato per striscio e coltura micobatterici.

Alla visita basale (visita in cui si inizia il trattamento con il farmaco in studio), verrà raccolto l'espettorato per striscio e coltura micobatterici, campione di sangue per emocromo completo, siero o plasma per l'alanina aminotransferasi (ALT), bilirubina totale, creatinina, albumina e potassio, profilo lipidico completo, creatina fosfochinasi, a meno che non siano disponibili i risultati dei test eseguiti entro quattordici giorni prima dello screening. Il test del sudore e il test della funzionalità polmonare verranno eseguiti prima della randomizzazione. In questa visita (basale), i partecipanti saranno randomizzati a ricevere 20/40/60 mg di trattamento giornaliero con atorvastatina per 18 settimane (dall'inizio del trattamento standard di cura) con un regime anti-TB standard (2RHZE/4RH) per 6 mesi o i soli farmaci antitubercolosi standard per 6 mesi. La randomizzazione sarà stratificata per sito, in base allo stato dell'HIV (non infetti da HIV vs infetti da HIV con conta di cellule T CD4 maggiore o uguale a 200 cellule/mm3 vs infetti da HIV con conta di cellule T CD4 inferiore a 200 cellule/mm3) e per stato DM (pazienti DM vs. non DM) e seguirà un rapporto di allocazione predefinito di 1:1:1:1. Successivamente, i partecipanti saranno seguiti da vicino fino a 12 mesi dopo la randomizzazione (ad es. le procedure specifiche dello studio verranno eseguite alle settimane 2,4,6,8,10,12, 17, 22, 26; mesi 8, 10 e 12 dopo la randomizzazione secondo il protocollo dello studio). Durante questo periodo verranno segnalati e documentati anche il numero e la tipologia degli Eventi Avversi riscontrati nei partecipanti.