ATORvastatine bij longtuberculose (ATORTUB)

INLEIDING Tuberculose is een chronische ziekte die verantwoordelijk is voor de meeste sterfgevallen als gevolg van infectieziekten, met naar schatting tien miljoen gevallen en bijna twee miljoen sterfgevallen wereldwijd. Ondanks de beschikbaarheid van therapieën voor tuberculose is de plaag van de ziekte, vooral in de ontwikkelingslanden, niet afgenomen. De ziekte wordt veroorzaakt door een bacterie genaamd Mycobacterium tuberculosis, een niet-sporenvormend intracellulair organisme. Tbc bestaat in twee vormen; primaire en secundaire infectie. Terwijl primaire infecties meestal onopgemerkt blijven en meestal gepaard gaan met niet-specifieke symptomen, gaan secundaire infecties meestal gepaard met ernstige symptomen en tekenen in verschillende organen, vooral in de longen. De meerderheid van de mensen overwint de primaire infectie, maar de tuberkelbacillen kunnen in de macrofagen sluimeren. Secundaire infectie treedt op als gevolg van endogene reactivering of exogene herinfectie. Longtuberculose is verantwoordelijk voor meer dan 85% van de gevallen.

MTB infecteert en overleeft mensen door de verschillende immuunafweersystemen te omzeilen. Het organisme accumuleert en gebruikt een overvloedige hoeveelheid lipiden en cholesterol voor zijn celwand en als koolstofbron voor de synthese van virulentiefactoren. Mycobacterium tuberculosis gebruikt ook cholesterol als vehikel om macrofagen binnen te dringen, fagocytose te remmen en de groei en ontwikkeling van fagocyten te remmen. Deze schaden de hydrolytische en antimicrobiële eigenschappen en activiteiten van fagocyten aanzienlijk. De huidige therapie is zo oud als de ziekte zelf; is van lange duur en wordt daarom in verband gebracht met slechte naleving. Dit draagt ​​bij aan frequente recidieven en het ontstaan ​​van een resistente vorm van de ziekte. Het gemiddelde interval tussen de ene tuberculose-episode en de andere varieert van 6 tot 18 maanden na voltooiing van de therapie. Ondanks klinische genezing heeft ongeveer de helft van de patiënten blijvende longschade. In Nigeria is tuberculose een belangrijke risicofactor voor chronische obstructieve longziekte, longfibrose/littekenvorming en andere ziekten. Het is duidelijk dat er nieuwe en innovatieve therapeutische middelen nodig zijn om deze waterhoofdziekte aan te pakken. Om deze uitdagingen aan te pakken, wordt een lipidenverlagend middel, atorvastatine, opnieuw gebruikt.

Het gebruik van statines is aangetoond bij infectieziekten en vooral bij tuberculose dan bij andere organismen. In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat statines de reactie van de gastheer tegen M. tuberculosis kunnen versterken en de activering van T-cellen, geïnduceerd door M. tuberculosis-antigenen, kunnen remmen. In een ander onderzoek vertoonden van beenmerg afkomstige macrofagen van muizen die waren blootgesteld aan simvastatine en waren geïnfecteerd met M. tuberculosis, een significante vermindering van de mycobacteriële groei, zonder nadelige effecten op de levensvatbaarheid van de cellen. Behandeling van tuberculose in diermodellen met statines en anti-tbc-medicijnen toonde aan dat behandeling met anti-tbc-medicijnen plus simvastatine het percentage recidieven met 50% verminderde vergeleken met behandeling met alleen anti-tbc-medicijnen. Alles bij elkaar geven al deze onderzoeken in diermodellen aan dat statines een anti-tbc-effect hebben, de bacillaire belasting verminderen, de duur van de therapie verkorten en het terugvalpercentage verlagen wanneer ze worden gebruikt in combinatie met eerstelijns anti-tbc-medicijnen.

Het merendeel van het klinische bewijsmateriaal over de rol van statines bij tuberculose was afkomstig van retrospectieve en geneste case-controlstudies op het Aziatische continent. In één onderzoek in Taiwan hadden proefpersonen met diabetes ouder dan 65 jaar die werden behandeld met statines een lager risico op het ontwikkelen van actieve tuberculose, met een risico van 0,76 (95% BI, 0,60-0,97). Chronisch gebruik van statines (meer dan 90 dagen) werd geassocieerd met het laagste risico (RR 0,62; 95% BI 0,53-0,72) zoals blijkt uit een ander onderzoek.

De ATORTUB-onderzoekers hebben onlangs twee fase 2-onderzoeken afgerond om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van atorvastatine, toegediend volgens de huidige zorgstandaard, te beoordelen. Het eerste onderzoek was een fase IIA-onderzoek waarbij 40 patiënten waren gerandomiseerd om alleen standaardzorg te krijgen en standaardzorg met een orale dosis (40 mg) atorvastatine. De primaire uitkomstmaat na 2 weken was veiligheid, verdraagbaarheid en vroege bacteriedodende activiteit gedurende een periode van 2 weken. Uit het onderzoek bleek dat atorvastatine over het algemeen veilig was en goed werd verdragen. De mate van afname van de kolonievormende eenheid was hoger bij de atorvastatinegroep. Hoewel er na 2 weken geen vroege bacteriedodende activiteit werd aangetoond, had de atorvastatinegroep een significant aantal deelnemers met een afname van meer dan 0,5 log10 in de kolonievormende eenheid. Dit was behoorlijk aanzienlijk. Bij het fase IIB-onderzoek werden 150 in aanmerking komende deelnemers willekeurig toegewezen aan een van de twee armen. Alle deelnemers hadden rifampicinegevoelige actieve, niet-gecompliceerde tuberculose. Andere geneesmiddelenresistentietests zijn niet uitgevoerd. Een orale dosis van 40 mg atorvastatine werd gedurende 2 maanden gegeven samen met standaardmedicijnen en daarna werden de standaardmedicijnen voortgezet zodat de patiënten een behandeling van zes maanden konden voltooien. De primaire uitkomstmaat was de veiligheid en verdraagbaarheid van atorvastatine, de werkzaamheid gemeten aan de hand van het aantal sputumconversie na 2 maanden. Secundaire uitkomstmaat was de ernstscore op de röntgenfoto van de thorax na 2 maanden. AAN het einde van de fase IIB-studie werd aangetoond dat atorvastatine over het algemeen veilig was en dat deelnemers in die groep in feite een verminderde incidentie van perifere neuropathie hadden. Meer deelnemers bereikten sputumconversie vergeleken met de standaardzorggroep. De gemiddelde verbetering in de ernstscore op röntgenfoto's van de borstkas was hoger in de experimentele groep. Atorvastatine in combinatie met standaard antituberculosegeneesmiddelen zorgde voor een significant hoger percentage sputumkweeknegativiteit en vermindering van de mycobacteriële last in sputum na 2 maanden, vergeleken met alleen antituberculosegeneesmiddelen. Het verschil in sputum-negativiteit en de gemiddelde daling in kolonievormende eenheden per ml sputum per maand waren significant hoger in de interventiegroep. Het gebruik van atorvastatine was ook significant geassocieerd met een negatief sputumresultaat. Deze kunnen indicatief zijn voor het anti-mycobactericide effect van atorvastatine, dat eerder was gerapporteerd in muizenmodellen en andere in vitro onderzoeken en consistent was met het eerdere fase IIA-resultaat.

De ATORTUB-onderzoekers concludeerden daarom dat atorvastatine gunstige microbiologische en radiologische effecten heeft bij tuberculose en verder onderzoek rechtvaardigt.

Hoewel de fase IIB-studie positieve bevindingen rapporteerde die de gunstige rol van atorvastatine suggereren, moet er echter eerst antwoord worden gegeven op belangrijke informatie met betrekking tot de klinische proef voordat wordt overgegaan op een duurdere fase III-studie. Er is bijvoorbeeld behoefte aan het vaststellen van de tijd tot stabiele sputumconversie. Dit zal nuttig zijn bij het bepalen van de effectieve duur van een atorvastatinebevattend regime. Bovendien zal het evalueren van het regime onder onbevooroordeelde en diverse groepen patiënten, waaronder patiënten met HIV, DM, hypertensie en mogelijk kinderen, nuttig en noodzakelijk zijn. Hoewel de dosis die we gebruikten effectief was, zal het uitvoeren van pk-pd-evaluaties bij verschillende doses en het correleren hiervan met de uitkomsten van het onderzoek essentieel zijn.

Fase IIC, ook wel selectieonderzoek met verlengde follow-up STEP genoemd, is ontworpen als een pilot fase III waarbij patiënten gedurende een langere periode worden bestudeerd dan de gebruikelijke fase IIB en aanvullende gegevens worden verkregen die een succesvolle fase III-studie zullen rechtvaardigen en garanderen. . Patiënten worden in fase IIC gedurende een vrij langere tijd gevolgd, 12 maanden na randomisatie.

2. Studieontwerp

Experimenteel ontwerp/onderzoeksplan Dit is een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, 4-armige, fase IIC-superioriteitsstudie.

Voor het fase III-aspect zal de studie volledig internationaal en multicenter zijn.

Fase IIC zal proberen de veiligheid en werkzaamheid van verschillende doses atorvastatine-bevattend regime te bepalen, de tijd tot conversie van de sputumkweek, de tijd tot afname van de ernstscore op röntgenfoto's op de borst en verbetering van de longfunctieparameters door atorvastatine bij genoemde doses in combinatie met standaard anti-TB-regime bij 440 patiënten.

Toegestemde en in aanmerking komende patiënten in de leeftijd van 12 tot 65 jaar met actieve tuberculose zullen worden gerekruteerd en er zullen studiespecifieke procedures worden gestart bij inschrijving/screeningsbezoek. Tijdens het screeningsbezoek worden de deelnemers geïnterviewd voor demografische gegevens, contactgegevens en medische geschiedenis. Hun antropometrie zal worden gedocumenteerd, ze zullen worden gescreend op HIV, Diabetes en Zwangerschap (bij vrouwen) en er zal sputum worden verzameld voor mycobacteriële uitstrijkjes en kweek.

Bij het basisbezoek (bezoek waarbij het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart) wordt sputum verzameld voor een mycobacterieel uitstrijkje en kweek, een bloedmonster voor een volledig bloedbeeld, serum of plasma voor alanineaminotransferase (ALT), totaal bilirubine, creatinine, albumine en kalium. compleet lipidenprofiel, creatinefosfokinase, tenzij de resultaten van de tests die binnen veertien dagen vóór de screening zijn uitgevoerd beschikbaar zijn. Voorafgaand aan de randomisatie zullen een zweettest en een longfunctietest worden uitgevoerd. Bij dit bezoek (basislijn) worden de deelnemers gerandomiseerd om ofwel 20/40/60 mg dagelijkse behandeling met atorvastatine gedurende 18 weken (vanaf het begin van de standaardzorgbehandeling) te ontvangen met een standaard anti-tbc-regime (2RHZE/4RH) gedurende 6 weken. maanden of alleen de standaard anti-tbc-medicijnen gedurende zes maanden. De randomisatie zal worden gestratificeerd per locatie, per HIV-status (niet-HIV-geïnfecteerd versus HIV-geïnfecteerd met een CD4 T-celaantal groter dan of gelijk aan 200 cellen/mm3 versus HIV-geïnfecteerd met een CD4 T-celaantal lager dan 200 cellen/mm3) en op DM-status (DM-patiënten versus niet-DM) en zal een vooraf gedefinieerde toewijzingsverhouding van 1:1:1:1 volgen. Daarna worden de deelnemers nauwlettend gevolgd tot twaalf maanden na de randomisatie (d.w.z. studiespecifieke procedures zullen worden uitgevoerd in de weken 2,4,6,8,10,12, 17, 22, 26; maanden 8, 10 en 12 na randomisatie volgens onderzoeksprotocol). Gedurende deze periode worden ook het aantal en de soorten bijwerkingen bij de deelnemers gerapporteerd en gedocumenteerd.