複数の薬剤の摂取による口腔乾燥症の管理におけるタイムハニー洗口剤の評価

唾液は口の中の重要な成分であり、人間の全身の健康を維持できるかどうかは口腔の健康にかかっています。 唾液には主に水分（99.5％）が含まれており、 次に無機塩、酵素、タンパク質の 0.3% 混合物を加えます。 唾液には、潤滑、微生物の恒常性、歯の保護、消化プロセス、味覚、緩衝、石灰化、創傷治癒など、多くの機能があります。 したがって、さまざまな原因により唾液の流れや組成が変化すると、これらの機能が失われます。 刺激を受けていない正常な唾液の流量は約 0.3 ～ 0.4 です。 ml/min、刺激速度は 1.5 ～ 2.0 ml/分 他覚的唾液分泌低下がある場合（刺激なしで < 0.1 ～ 0.2 ml/分、または刺激下で < 0.5 ～ 0.7 ml/分）、患者は頻繁に口腔乾燥症を訴えます。 口腔乾燥症は、唾液流量の実質的な低下と関連している可能性がある主観的な口腔乾燥感として定義できます。 嚥下障害の発生や味覚障害は、人の生活の質を大きく左右する大きな問題と言えます。 一般人口における口腔乾燥症の有病率は 0.9% ～ 46% の範囲でした。 したがって、これは注意を必要とする重大な健康上の問題を構成します。 口腔乾燥症の原因は、その性質に応じて全身性または局所性に分類できます。 さらに、口腔乾燥症は、症状がどれくらい続くかに基づいて、永続的または周期的として分類されます。 口腔乾燥症の全身性原因には、内分泌性（糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患など）、自己免疫性（シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど）、感染性（C型肝炎ウイルスなど）、肉芽腫性（結核やサルコイドーシスなど）が含まれます。一方、口内乾燥症の局所要因には、複数の薬物療法（ポリファーマシー）、頭頸部の悪性腫瘍治療のための根治的放射線療法、アルコール、タバコ、カフェイン摂取などのライフスタイル要因が含まれていました。 最近、SARS-CoV-2感染が確認された患者の45.9％が口腔乾燥症を経験しており、そのかなりの大多数（76.5％）が口腔乾燥症を経験するのは初めてであると述べていることも文書化された。 ポリファーマシーは口腔乾燥症の最も一般的な原因であると考えられています。 ポリファーマシーのいくつかの定義が文献で報告されています。 ポリファーマシーの数値のみの定義は、2 種類以上の薬剤から 11 種類以上の薬剤に至るまで幅広くありました。また、治療期間を組み込んだポリファーマシーの数値的定義は、2 つ以上の薬剤の 240 日を超える使用にまで及びました (説明的な定義では、複数の薬剤を同時処方することと、同じ個人による異なる薬剤の同時長期使用を説明しました。 400 以上の薬剤が唾液腺の機能に影響を与え、口腔乾燥症の発症を促進します。 口腔乾燥症の原因となることが多い薬剤には、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、精神安定薬、経口血糖降下薬、利尿薬、オピオイド、細胞毒性薬、降圧薬などがあります。 一部の薬物が口腔乾燥症を引き起こす正確なプロセスはまだ理解されていません。

口腔乾燥症と唾液腺機能低下症の治療には、症状の根本的な原因に応じてさまざまな治療法が使用でき、全身剤と局所剤に分類されます。 FDA は全身性唾液分泌促進剤、すなわちピロカルピンとセビメリンを治療法として承認しました。 セビメリンと他の薬剤は副交感神経興奮薬であり、ムスカリン受容体に作用します。 その強力な効果にもかかわらず、定期投与後には、血管拡張、嘔吐、過剰な発汗、低血圧、気管支収縮、頻尿、徐脈、視覚障害などの重度の非常に一般的な副作用が引き起こされます。 口腔乾燥症に対する局所薬および局所薬は、引き続き、より魅力的で安全な治療法の選択肢です。 これらには、砂糖を含まないチューインガム、唾液分泌促進剤、および代替品が含まれます。 代替唾液は、天然の唾液に似せようと努力し、唾液の流量を変えることなく口腔潤滑剤として機能しますが、その粘度のため、一般的には使用されず、ほとんどの患者には受け入れられません。 これらの代替品は、主に唾液腺が完全に損傷した場合に使用されます。 局所唾液刺激薬は最も人気があり、患者の間で広く許容されており、主に機能的な唾液組織が残っている場合に使用されます。 これらの局所刺激剤は、酸性のものと機械的に作用するものに分類できます。 機械的唾液刺激は、大唾液腺を刺激して唾液の流れを増加させることを目的とした、砂糖を含まないチューインガムの利用によって行われます。 一方、酸による刺激は、唾液の流量を増加させるリンゴ酸とクエン酸による口腔の酸性化によって発生します。 最近研究された局所的な唾液分泌刺激剤の 1 つは、タイム蜂蜜洗口剤です。 タイム蜂蜜は、唾液刺激剤として使用されるアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸などのさまざまな有機酸で構成されているため、唾液刺激効果があると考えられ、口腔乾燥症に使用されます。 これまでの研究では、有機酸が口腔内の化学受容体を刺激し、唾液の流れを増加させることが実証されています。 その後、タイムハチミツが放射線による唾液腺破壊や口腔乾燥症の予防に効果があることが証明されました。 タイム蜂蜜には、抗菌、抗ウイルス、抗真菌、抗炎症、抗酸化、抗発がん性の特性があります。 抗菌性と鎮痛性、および上皮化を促進する能力により、火傷、手術傷、口腔感染症の治療に使用されてきました。 蜂蜜の品種の大部分は、グルコースをグルコン酸と過酸化水素に酸化する酵素グルコースオキシダーゼの活性化により、希釈すると過酸化水素を生成します。 蜂蜜の抗菌活性の主成分は過酸化水素、植物化学物質の存在、および pH 3.2 ～ 4.5 の酸性環境です。

唾液中の一酸化窒素は、口腔細菌に反応して唾液腺の内皮にある神経終末およびマクロファージによって生成されます。 食細胞の誘導の結果として、一酸化窒素レベルが上昇し、酸化ストレスが発生します。 したがって、一般的な唾液中の高レベルの硝酸塩と亜硝酸塩（一酸化窒素の安定した最終生成物）は、抗菌能力を備えた窒素中間体を局所的に生成し、粘膜血流を促進し、口腔粘液形成を改善するのに役立ちます。 口腔乾燥症患者の唾液中のNOレベルは、口腔乾燥症のない患者よりも著しく低い。 したがって、唾液中の一酸化窒素レベルは、口腔乾燥症の予測因子と考えることができます。

A. 臨床評価: すべての患者は、ベースライン、介入後 2 週間および 4 週間後に評価されます。

1. 無刺激唾液流量 (UFR) の測定: 唾液腺機能低下の評価のための吐き出し法による。 測定値はミリメートル/分 (ml/min) で表されます。 刺激されていない流量が 0.2 mL/min 未満の場合。 これは唾液腺機能低下を表すと考えられ、この患者は研究に含まれることになる。

2. 口腔乾燥の自覚症状の測定：口腔乾燥の重症度を評価する4つの質問からなるアンケートを使用します。 患者はこれらの質問に (はいまたはいいえ) で答えます。 いずれかの質問に対する肯定的な反応は、刺激されていない唾液流量の減少を示しており、この患者は研究に含まれます。

   Q1：口の中の唾液が少ないような気がしますか？ Q2: 飲み込みにくくなることはありますか? Q3：食事をすると口が渇きますか？ Q4：ドライフードを飲み込みやすくするために液体を飲みますか？

3. 口腔乾燥の客観的兆候の測定: 10 点スケールからなる臨床口腔乾燥スコア (CODS) を使用し、各点が口内の乾燥の特徴を表します。 臨床医は、患者の口内で観察された特徴を 0 ～ 10 でスコア付けします。 スコアが 2 未満の患者は除外されます。

1. 頬粘膜が鏡にくっついてしまいます。 2. 舌が鏡に張り付きます。 3.泡状の唾液。 4. 口の底に唾液が溜まることはありません。 5. 舌乳頭が消えてしまいました。 6. 歯肉構造が修正されているか、滑らかになっている。 7. 口の粘膜、特に口蓋がガラス状に見えます。 8. 小葉状または亀裂のある舌。 9. 過去 6 か月以内に修復されたばかりの頸部齲蝕 (2 本以上の歯)。 10. 口蓋上の破片（義歯の下を除く）。

すべての患者は、ベースライン時と介入から 1 か月後に以下の評価も受けます。

4) 口腔乾燥症関連の生活の質に関するアンケート: 口渇が人の生活の質にどのような影響を与えるかに関する 15 の質問が含まれています。 質問は次のとおりです。

1. 口の渇きにより、食べられる食べ物の種類や量が制限されていませんか? 2. 口が渇くと不快になりますか? 3. 口腔乾燥により、非常に不安になったり心配になったりしますか? 4. 口渇のため、社交的な場を避けますか? 5. 口が乾いているときに他人の前で食事をするのは不安ですか? 6. 人前で話すとき、口が渇くと不安になりますか? 7. 口内が乾燥すると不安になりますか? 8. 口の乾燥により、歯や口の様子が気になりませんか? 9. 口渇のせいで、人生を楽しむのが難しいと感じていますか? 10. 口が渇くと日常生活に影響が出ますか? 11. 口の渇きは人間関係の親密さに影響しますか? 12. 口の渇きは食べ物の味に影響しますか? 13. 口が渇くと、人生全体の楽しみが減ってしまうのでしょうか? 14. 口の乾燥は生活のあらゆる面に支障をきたしますか? 15. 今のように口が渇いたまま残りの日々を過ごさなければならなくなったらどう思いますか? アンケートは口頭で翻訳され、回答は患者から口頭で収集され、患者への介入の割り当てに関与していない研究者によって文書化されます。

B. 生化学的評価:

> 唾液中の一酸化窒素 (NO) レベルの測定: ベースライン時および検査室での 1 か月後に測定。

統計的手法:

すべてのデータは収集され、統計的に分析されます。 カテゴリデータは頻度 (n) とパーセンテージ (%) で表され、カイ二乗検定を使用して分析されます。 データ分布をチェックし、平均値と中央値を計算し、コルモゴロフ-スミルノフ検定とシャピロ-ウィルク検定を使用して、数値データの正規性が調査されます。 データが正規分布していることが判明した場合、データは平均値と標準偏差値として表示され、独立した t 検定が分析に使用されます。 正常性の仮定が違反されていることが判明した場合。データは中央値と範囲値として表示され、マン-ホイットニー U 検定を使用して分析されます。 有意水準はすべての検定で p ≤ 0.05 に設定されます。 統計分析は、IBM® SPSS® Statistics バージョン 26 for Windows を使用して実行されます。