進行性固形腫瘍および進行性乳がんにおけるOKI-219のヒト初の研究 (PIKture-01)

包含基準:

1. 臨床検査改善修正（CLIA）または同様の認定を受けた検査施設での通常の臨床ケアの過程で得られた、腫瘍組織および/または血液（すなわち、ctDNA）におけるPI3KαH1047R変異の文書化された証拠を持つ進行性固形腫瘍の参加者。

2. コホート固有の疾患の要件:

   1. 第 1a 相単剤療法の用量漸増 (パート A):

      • 進行性固形腫瘍を患っており、有効な標準治療の選択肢がない、または標準治療が利用できない、または適切ではない参加者。
      • HR+/HER2-局所進行性、切除不能または転移性乳がんの参加者は、進行性または転移性乳がんにおいて少なくとも1ラインのホルモン療法および少なくとも1ラインのサイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6阻害剤を受けている必要があります。禁忌でない限り設定しないでください。
      • HER2+の局所進行性、切除不能または転移性乳がんの参加者は、その地域で利用できない場合または禁忌でない限り、タキサン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ツカチニブ、およびトラスツズマブ デルクステカンの投与を受けていなければなりません。
      • HER2 低値乳がんの参加者は、その地域で入手できない場合または禁忌でない限り、事前にトラスツズマブ デルクステカンの投与を受けていなければなりません。
      • 結腸直腸がんの参加者は、キルステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（KRAS）野生型疾患を患っていなければなりません。

   2. フェーズ 1a の単剤療法バックフィル追加基準 (パート A):

      - 参加者は、投与前、投与後、および治療終了後の腫瘍生検が可能な腫瘍を持っている必要があります。

   3. フェーズ 1b 用量漸増と用量最適化: OKI-219 + フルベストラント (パート B):

      • 局所進行性、切除不能または転移性のHR+/HER2-乳がんの参加者は、禁忌またはその地域で入手できない場合を除き、進行性または転移性環境で少なくとも1種類のホルモン療法を以前に受けていなければならず、また少なくとも1種類のCDK4/6阻害剤を以前に受けていなければなりません。
      • 参加者は閉経後であるか、治験薬の初回投与の少なくとも4週間前に開始されるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストによる卵巣抑制に同意する必要がある。
      • HER2 低値乳がんの参加者は、その地域で入手できない場合または禁忌でない限り、事前にトラスツズマブ デルクステカンの投与を受けていなければなりません。
      • フルベストラント療法の対象者。

   4. フェーズ 1b 用量漸増と用量最適化: OKI-219 + トラスツズマブ (パート C):

      • HR±/HER2+の局所進行性、切除不能または転移性乳がんの参加者は、その地域で利用できない場合または禁忌でない限り、タキサン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ツカチニブ、およびトラスツズマブ デルクステカンの投与を受けていなければなりません。
      • トラスツズマブ療法の候補者。
      • 左心室駆出率 (LVEF) > 50%
3. ECOG PS 0 ～ 1。
4. 平均余命は12週間以上。
5. 骨生検を除くコア生検または外科的生検からの適切なアーカイブ腫瘍組織（ブロックまたは 10 枚のスライド）があること。 アーカイブ組織が利用できない場合は、新たに生検を実行する必要があります。

6. 臓器および骨髄の適切な機能。以下のように定義されます。

   1. 好中球の絶対数 ≥ 1.5 × 10^9/L;
   2. 血小板 ≥ 100,000/μL;
   3. ヘモグロビン ≥ 8.0 g/dL;
   4. 総ビリルビンが制度上の正常上限値（ULN）内にある。
   5. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN;
   6. Cockcroft-Gault 式を使用して計算されたクレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/min。
7. 脱毛症を除き、以前のすべての臨床的に重大な治療関連毒性は、グレード ≤ 1 またはベースライン (CTCAE バージョン 5.0 による) に解決されていなければなりません。 安定したグレード2の末梢神経障害、または安定した内分泌補充療法を受けている内分泌障害のある参加者が対象となります。 研究治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性のある参加者（白斑や難聴など）は、スポンサーとの協議後に適格となる場合があります。
8. 飲み込むことができ、経口薬に耐えることができます。
9. RECIST バージョン 1.1 に基づいて少なくとも 1 つの測定可能な病変。

除外基準:

1. -治験薬の初回投与から14日以内または5半減期のいずれか短い方以内の治験薬または他の抗がん療法（化学療法、抗体薬物複合体、標的薬剤、免疫療法を含む）による治療。
2. PI3KαH1047R変異体選択的阻害剤LOXO-783による以前の治療。
3. 既知のKRAS変異を持つ参加者。
4. PTENに既知の有害な変異がある参加者、またはIHCによるPTENタンパク質発現が陰性の参加者。
5. -治験薬の最初の投与前28日以内に大手術または広視野放射線照射、または7日以内に限定的な緩和的照射を行った。
6. 既知の活動性中枢神経系転移。
7. -登録時に10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の用量での全身性コルチコステロイドによる治療。
8. コントロールされていない 1 型または 2 型糖尿病。
9. クリグラー・ナジャール症候群の既知の病歴。
10. ギルバート症候群として知られています。
11. 妊娠中または授乳中の参加者。
12. -活動中の悪性腫瘍を併発している、または登録時から2年以内の以前の悪性腫瘍。

13. 以下のいずれかを含む心血管機能障害または臨床的に重大な心血管疾患：

    1. -登録前6か月以内の急性心筋梗塞または急性冠症候群の病歴。
    2. -症候性うっ血性心不全（グレード2以上）、医学的に管理された心房細動または発作性上室性頻拍を除く、過去6か月以内の臨床的に重大な不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠。
    3. 医学的管理にもかかわらず高血圧がコントロールされていない
14. 経口薬剤の投与または吸収を損なう病状。
15. 症候性の薬剤性肺炎の病歴。

16. HIV 感染症および以下のいずれかに該当する参加者：

    1. 分化クラスター 4 (CD4) 数 < 350 細胞/μL。
    2. -登録前12か月以内に日和見感染症を伴うエイズの病歴;
    3. 登録前少なくとも 4 週間確立された抗レトロウイルス療法を受けておらず、HIV ウイルス量 > 400 コピー/mL。
17. B 型肝炎ウイルス (HBV) コア抗体が陽性 (抗原陰性、および HBV DNA ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) が陰性でない限り)。 抗原陰性かつ HBV DNA PCR 陰性で HBV コア抗体陽性の参加者の場合、治験責任医師は再活性化のための予防法の使用を考慮すべきである。
18. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性（ただし、治癒的抗ウイルス治療が完了し、PCRでHCV RNAが陰性でない場合）。
19. 先天性QT延長症候群の病歴または現在の証拠。
20. スクリーニングECGでフリデリシアの公式(QTcF)を使用して補正されたQTc間隔> 470ミリ秒。

21. -治験薬の最初の投与前の1週間以内に以下のいずれかを使用しているか、治療段階全体を通じてこれらの薬剤が継続的に必要である：

    1. プロトンポンプ阻害剤 (PPI);
    2. ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT)2B7 の中程度または強力な阻害剤または誘導剤である薬剤。
    3. 有機アニオントランスポーター（OAT）1、OAT3、乳がん耐性タンパク質（BCRP）、またはOATP1B1の敏感な基質で、トランスポーター阻害に関連する臨床的に関連した薬物相互作用のリスクが知られている（注：初回投与前の1週間の休薬期間は、これらの基材には必要ありません)。