Pierwsze badanie na ludziach dotyczące OKI-219 w zaawansowanych guzach litych i zaawansowanym raku piersi (PIKture-01)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy z zaawansowanymi guzami litymi z udokumentowanymi dowodami mutacji PI3KαH1047R w tkance nowotworowej i/lub krwi (tj. ctDNA) uzyskanymi w trakcie normalnej opieki klinicznej w laboratorium Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub podobnie certyfikowanym laboratorium.

2. Wymagania chorobowe specyficzne dla kohorty:

   1. Faza 1a Zwiększanie dawki w monoterapii (Część A):

      • Uczestnicy z zaawansowanymi guzami litymi i bez skutecznej opcji leczenia standardowego lub dla których terapia standardowa nie jest dostępna lub nieodpowiednia.
      • Uczestnicy z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HR+/HER2 muszą otrzymać co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii hormonalnej i co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia inhibitorem kinazy cyklinozależnej (CDK) 4/6 w fazie zaawansowanej lub z przerzutami ustawienie, chyba że jest to przeciwwskazane.
      • Uczestniczki z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HER2+ muszą wcześniej otrzymywać taksan, trastuzumab, pertuzumab, tukatynib i trastuzumab deruxtekan, chyba że są one niedostępne w regionie lub przeciwwskazane.
      • Uczestniczki z rakiem piersi o niskim poziomie HER2 musiały wcześniej otrzymać trastuzumab deruxtekan, chyba że jest on niedostępny w regionie lub jest przeciwwskazany.
      • Uczestnicy chorzy na raka jelita grubego muszą cierpieć na chorobę typu dzikiego z wirusem mięsaka Kirsten szczura, homologiem onkogenu onkogenu (KRAS).

   2. Kryterium dodatkowe w ramach monoterapii fazy 1a (Część A):

      - Uczestnicy muszą mieć guz, który można poddać biopsji przed podaniem dawki, po podaniu dawki i na koniec leczenia

   3. Faza 1b Zwiększanie dawki i optymalizacja dawki: OKI-219 + fulwestrant (Część B):

      • Uczestniczki z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HR+/HER2- muszą otrzymać co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii hormonalnej w leczeniu zaawansowanym lub z przerzutami i co najmniej 1 inhibitor CDK4/6, chyba że jest to przeciwwskazane lub niedostępne w danym regionie.
      • Uczestniczki muszą być po menopauzie lub wyrazić zgodę na supresję jajników za pomocą agonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) rozpoczętą co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
      • Uczestniczki z rakiem piersi o niskim poziomie HER2 musiały wcześniej otrzymać trastuzumab deruxtekan, chyba że jest on niedostępny w regionie lub jest przeciwwskazany.
      • Kandydat do terapii fulwestrantem.

   4. Faza 1b Zwiększanie dawki i optymalizacja dawki: OKI-219 + trastuzumab (Część C):

      • Uczestniczki z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HR±/HER2+ muszą wcześniej otrzymać taksan, trastuzumab, pertuzumab, tukatynib i trastuzumab deruxtekan, chyba że są one niedostępne w regionie lub przeciwwskazane.
      • Kandydat do terapii trastuzumabem.
      • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%
3. ECOG PS 0 do 1.
4. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
5. Należy posiadać odpowiednią archiwalną tkankę nowotworową (blok lub 10 slajdów) z biopsji rdzeniowej lub chirurgicznej, z wyłączeniem biopsji kości. Jeżeli nie jest dostępna tkanka archiwalna, należy wykonać świeżą biopsję.

6. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, zdefiniowana w następujący sposób:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 10^9/l;
   2. Płytki krwi ≥ 100 000/μL;
   3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl;
   4. Całkowita bilirubina w granicach górnej granicy normy (GGN);
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN;
   6. Klirens kreatyniny obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥ 60 ml/min.
7. Wszystkie wcześniejsze, istotne klinicznie objawy toksyczności związane z leczeniem muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 lub do wartości wyjściowych (zgodnie z wersją 5.0 CTCAE), z wyjątkiem łysienia. Kwalifikują się uczestnicy ze stabilną neuropatią obwodową lub endokrynopatią stopnia 2, objęci stabilną hormonalną terapią zastępczą. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, w przypadku której nie można zasadnie oczekiwać, że ulegnie zaostrzeniu w wyniku leczenia objętego badaniem (np. bielactwo nabyte lub utrata słuchu), mogą kwalifikować się po dyskusji ze Sponsorem.
8. Potrafi połykać i tolerować leki doustne.
9. Co najmniej 1 mierzalna zmiana w oparciu o RECIST wersja 1.1.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnym badanym produktem lub inna terapia przeciwnowotworowa (w tym chemioterapia, koniugaty przeciwciało-lek, środki celowane i immunoterapia) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, który z nich jest krótszy.
2. Wcześniejsze leczenie selektywnym wobec mutantów inhibitorem PI3KαH1047R LOXO-783.
3. Uczestnicy ze znaną mutacją KRAS.
4. Uczestnicy ze znaną szkodliwą mutacją w PTEN lub ujemną ekspresją białka PTEN według IHC.
5. Poważny zabieg chirurgiczny lub napromienianie o szerokim polu widzenia w ciągu 28 dni lub ograniczone napromienianie paliatywne w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
6. Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
7. Leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym w dawce > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki w momencie włączenia do badania.
8. Niekontrolowana cukrzyca typu 1 lub typu 2.
9. Znana historia zespołu Criglera-Najjara.
10. Znany zespół Gilberta.
11. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią.
12. Współistniejący aktywny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy występujący w przeszłości w ciągu 2 lat od chwili włączenia do badania.

13. Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Historia ostrego zawału mięśnia sercowego lub ostrych zespołów wieńcowych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    2. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopnia 2. lub wyższego), w wywiadzie lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu i (lub) przewodzenia serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z wyjątkiem leczonego farmakologicznie migotania przedsionków lub napadowego częstoskurczu nadkomorowego.
    3. Niekontrolowane nadciśnienie pomimo leczenia farmakologicznego
14. Każdy stan chorobowy, który mógłby utrudniać podawanie lub wchłanianie środków doustnych.
15. Historia objawowego polekowego zapalenia płuc.

16. Uczestnicy z zakażeniem wirusem HIV i którymkolwiek z poniższych:

    1. Liczba klastrów różnicowania 4 (CD4) < 350 komórek/µl;
    2. Historia AIDS z infekcją oportunistyczną w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem;
    3. Nie stosować ustalonej terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i miano wirusa HIV > 400 kopii/ml.
17. Dodatnie przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), chyba że antygen jest ujemny, a reakcja łańcuchowa polimerazy DNA HBV (PCR) jest ujemna. W przypadku uczestników z dodatnim przeciwciałem rdzeniowym HBV z ujemnym antygenem i ujemnym wynikiem PCR DNA HBV, Badacz powinien rozważyć zastosowanie profilaktyki w celu reaktywacji.
18. Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), chyba że PCR jest ujemny pod względem RNA HCV po zakończeniu leczniczego leczenia przeciwwirusowego.
19. Historia lub aktualne dowody na wrodzony zespół długiego odstępu QT.
20. Odstęp QTc skorygowany za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 470 ms w przesiewowym EKG.

21. Stosowanie któregokolwiek z poniższych środków w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką badanego leku lub ciągłe zapotrzebowanie na te leki przez całą fazę leczenia:

    1. Inhibitory pompy protonowej (PPI);
    2. Leki będące umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami glukuronozylotransferazy urydynodifosforanowej (UGT)2B7;
    3. Wrażliwe substraty transportera anionów organicznych (OAT)1, OAT3, białka oporności raka piersi (BCRP) lub OATP1B1 ze znanym ryzykiem klinicznie istotnych interakcji leków związanych z hamowaniem transportera (uwaga: 1-tygodniowy okres wymywania przed pierwszą dawką wynosi nie jest to konieczne dla tych podłoży).