副甲状腺機能低下症の管理におけるACCサプリメントとCCSを比較した単群研究 (AMCS009)

対象となる被験者は次のように扱われます。

第I相 原発性副甲状腺機能低下症と以前に診断され、慢性的に治療されている10人の被験者が登録される。 毎日の CCS 摂取量は、ACC からの減少量の元素カルシウムによって徐々に置き換えられます。 ５人の被験者は食事前にＡＣＣを摂取し、他の５人の被験者は食事後にＡＣＣを摂取する。 治療の安全性と有効性は、この段階を通じて注意深く監視されます。

ACC の吸収は、アルブミン (CA) 値について補正された毎週の血清カルシウム値検査を使用して評価されます。 尿中のカルシウムの排泄は、スクリーニング時と第 I 相の終了時に検査されます。

I-21 日目 (+/-17) スクリーニング: 原発性副甲状腺機能低下症と診断された被験者 (定義についてはセクション 4.1 を参照)、研究開始の少なくとも 1 年前にカルシウムとビタミン D の補給で治療を受けており、重大な腎疾患や肝臓疾患がない場合は、臨床研究センターに招待されます。 診療所では、被験者は面接を受け、病歴と現在の投薬内容が文書化され、インフォームド・コンセント書（ICF）に署名します。被験者は、血清カルシウム、リン、クレアチニンおよびアルブミンレベルの血液検査を行うよう紹介されます。 アルブミン補正カルシウム (CA) の計算が実行されます。 被験者は、Ca、P、およびクレアチニンについて24時間尿を採取するように指示されます。 被験者は、毎日の食事によるカルシウム摂取量を評価するために、連続 3 日間の食事と投薬日記に記入するよう求められます。 出産可能年齢の女性は尿による妊娠検査を受けます。 すべての包含基準を満たし、除外基準をまったく持たない適格な被験者が研究に登録されます。

被験者には、研究に参加する資格があるかどうかが電話または現場で通知されます。

I-0日目: 適格な被験者は臨床研究センターに到着し、そこで最後の訪問以降の病状の変化について尋ねられます。 血液検査は、血清カルシウム、リン、およびアルブミンのベースライン値を定義するために実行されます。 ベースラインでの計算 CA が実行されます。

被験者は、ACC 錠剤のパックを受け取ります。各錠剤には 50、100、または 200 mg の元素カルシウムが含まれます (カルシウム補給の 1 日の総量に応じて、14 日分 + 予備の錠剤 5 個)。 CCS から ACC への置き換えは、次の式に従って計算されます。

NTDC = ITDC - [0.1×ITDC (mg CCS)] + [0.05×ITDC (mg ACC)]

*ITDC - 初期の 1 日の総カルシウム摂取量 (mg)

**NTDC - 1 日あたりの新しい総カルシウム摂取量 (mg)

カルシウム元素の最初の 1 日の総摂取量のうち 10% (mg 単位) が、ACC からの元素状カルシウムの 5% に置き換えられます (mg 単位、最初の 1 日の総摂取量から計算)。 ビタミンDの1日の摂取量は変わりません。

1 日あたりの錠剤の数の計算は、医師によって被験者ごとに (カルシウム補給の 1 日の投与量に応じて) 特別に実行されます。

被験者は、個々に計算された NTDC に従って、1 日に XXX ACC 錠剤を摂取するように指示されます。

1. 5 人の被験者は、朝の食後に XXX 錠剤を、昼の食後に XXX 錠剤を、そして夕方の食後に XXX 錠剤を服用するように指示されます。
2. 5人の被験者は、朝の食事前にXXX錠剤を、正午の食事前にXXX錠剤を、そして夕方の食事前にXXX錠剤を服用するように指示されます。

被験者は試験中、日常的な薬物摂取を継続するよう指示されます。

I-3日目（±1）：被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CA の計算は、低カルシウム血症 (Ca<7.0) を除外するために実行されます。 mg/dL）。 CA 値が望ましい目標範囲 (7.0 ～ 10.0) 内にある場合 mg/dl) の場合、被験者は I 0 日目に指示されたカルシウム用量を継続して摂取します。 CA 値が 7.0 mg/dl 未満または 10.0 mg/dl を超える場合、カルシウム摂取量は規定に従って変更されます。医師の判断。

I-7日目（±1）：被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CA の計算が実行されます。

1. 換算係数 0.5:

   CA = ベースラインの場合、元素状カルシウムの 20% (mg 単位、初期の 1 日総摂取量から計算) が、ACC からの元素状カルシウムの 10% (mg 単位、初期の 1 日総摂取量から計算) で置き換えられます。

   NTDC = ITDC - [0.2×ITDC (mg CCS)] + [0.1×ITDC (mg ACC)]

2. 換算係数 0.75:

   CA < ベースラインの場合、カルシウム元素の 10% (mg 単位、最初の 1 日の総摂取量から計算) は、ACC からの元素カルシウムの 7.5% (mg 単位、最初の 1 日の総摂取量から計算) で置き換えられます。

   NTDC = ITDC - [0.1×ITDC (mg CCS)] + [0.075×ITDC (mg ACC)] CA <7.00 mg/dl は治療の終了を強制します。

3. 換算係数 0.25:

CA > ベースラインの場合、カルシウム元素の 10% (mg 単位、初期の 1 日の総摂取量から計算) が、ACC からの元素カルシウムの 2.5% (mg 単位、初期の 1 日の総摂取量から計算) で置き換えられます。

NTDC = ITDC - [0.1×ITDC (mg CCS)] + [0.025×ITDC (mg ACC)] 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用または AE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。 被験者は、ACCの新しい用量に関する指示を受け、1日XXX錠(個人の計算したNTDCに応じて)、朝XXX、正午XXX、夕方XXXを食前または食後に服用するよう促されます(基準に基づく)。最初の任務について）。 被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

I-10日目（±1）：被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CA の計算は、低カルシウム血症 (Ca<7.0) を除外するために実行されます。 mg/dL）。 CA レベルが望ましい目標範囲 (7.0 ～ 10.0) 内にある場合 mg/dl) の場合、被験者は I 7 日目に指示されたカルシウム用量を継続して摂取します。 CA レベルが 7.0 mg/dl 未満または 10.0 mg/dl を超える場合、カルシウム摂取量は規定に従って変更されます。医師の判断。

I-14日目(±1):被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CA の計算は、低カルシウム血症 (Ca<7.0) を除外するために実行されます。 mg/dL）。 換算式 (a ～ c​​、I ～ 7 日目) のいずれも、血清カルシウム値が所望の目標範囲 (7.0 ～ 10.0) 内に収まらなかった場合 mg/dL)、研究は終了します。

被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。

CCS の最初の毎日のサプリメントの 50% は、I 7 日目で見つかった変換係数に基づいて ACC に置き換えられます (式 a ～ c​​)。

1. 変換係数 0.5: カルシウム元素の 50% (mg 単位、最初の 1 日の合計摂取量から計算) は、ACC からの元素カルシウムの 25% (mg 単位、最初の 1 日の合計摂取量から計算) に置き換えられます。

   NTDC = ITDC - [0.5×ITDC (mg CCS)] + [0.25×ITDC (mg ACC)]

2. 変換係数 0.75: カルシウム元素の 50% (mg 単位、最初の 1 日の合計摂取量から計算) は、ACC からの元素カルシウムの 37.5% (mg 単位、最初の 1 日の合計摂取量から計算) で置き換えられます。

   NTDC = ITDC - [0.5×ITDC (mg CCS)] + [0.375×ITDC (mg ACC)]

3. 変換係数 0.25: カルシウム元素の 50% (mg 単位、最初の 1 日の総摂取量から計算) は、ACC からの元素カルシウムの 12.5% (mg 単位、最初の 1 日の総摂取量から計算) に置き換えられます。

NTDC = ITDC - [0.5×ITDC (mg CCS)] + [0.125×ITDC (mg ACC)] 被験者は、各錠剤に 50、100、または 200 mg の元素カルシウムを含む ACC 錠剤のパックを受け取ります (個々の計算された NTDC による) 、14日分+予備錠剤5個）。 被験者は、ACCの新しい用量に関する指示を受け、食前または食後に、1日XXXカプセル、朝XXX、正午XXX、夕方XXXカプセルを摂取するよう促されます（最初の割り当てに基づいて）。 被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

I-21日目（±1）：被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CA の計算は、低カルシウム血症 (Ca<7.0) を除外するために実行されます。 mg/dL）。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。 CAレベルが7.0 mg/dl未満、または10.0 mg/dlを超える場合、対象は研究から除外されます（医師の決定に基づいて）。 CA レベルが望ましい目標範囲 (7.0 ～ 10.0) 内にある場合 mg/dL)、1 日目 7 で見つかった換算係数に基づいて、CCS の毎日の補給を ACC に完全に置き換えます (式 a ～ c​​)。

1. 変換係数 0.5: カルシウム元素の初期の 1 日総摂取量の 100% (mg) が、ACC からのカルシウム元素の 50% (mg、初期の 1 日総摂取量から計算) に置き換えられます。

   NTDC = ITDC - [ITDC (mg CCS)] + [0.5×ITDC (mg ACC)]

2. 変換係数 0.75: カルシウム元素の初期の 1 日総摂取量の 100% (mg) が、ACC からのカルシウム元素の 75% (mg、初期の 1 日総摂取量から計算) で置き換えられます。

   NTDC = ITDC - [ITDC (mg CCS)] + [0. 75×ITDC (mg ACC)]

3. 変換係数 0.25: カルシウム元素の初期の 1 日総摂取量の 100% (mg) が、ACC からのカルシウム元素の 25% (mg、初期の 1 日総摂取量から計算) で置き換えられます。

NTDC = ITDC - [ITDC (mg CCS)] + [0.25×ITDC (mg ACC)] 被験者は ACC の新しい用量に関する指示を受け、1 日 XXX 錠、午前中に XXX、正午に XXX を服用するよう促されます。そして、夕方、食前または食後は XXX です (最初の割り当てに基づいて)。 被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

被験者は、次回の予定来院前に 24 時間採尿を行うための容器を受け取ります。

I-27 日目 (±1) 電話による: 被験者は 24 時間の採尿を行うよう促されます。

I-28日目（±1） - フェーズIの終了：被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、カルシウム尿を検査するために、Ca、P、およびクレアチニンの24時間採尿の容器を提供します。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。

フェーズ I の結果は、フェーズ II で計画されている研究のクロスオーバー部分に着手するかどうかを決定する前に検査されます。 第 I 相データは要約され、被験者ごとに、腕ごと、および全体として、受けた CCS の ACC 置換量による CA レベル間の関係が示されます。

第II相 原発性副甲状腺機能低下症と以前に診断され、慢性的に治療されている10人の被験者が登録される。 フェーズ I に参加した被験者には、フェーズ II への参加も提案されます。 必要に応じて、新しい被験者が登録されます。

被験者は6週間、以下の治療法のいずれかにランダムに割り当てられます。

1. 標準治療 (CCS) - 研究前に日常的に使用されていたものと同じ元素カルシウム投与量。
2. ACC - ACC からの元素状カルシウムの確立された投与量 (研究のフェーズ I で見つかった変換係数および摂食/絶食条件に基づく)。

2 つの製剤は、通常の 1 日量のビタミン D (1-アルファ D3) とともに投与されます。

治療終了後、各グループは別の製剤をさらに 6 週間投与されます。

ACC の優れた吸収性は、血清 CA 値を計算する毎週の血液検査を使用して評価されます。 尿中のカルシウムの排泄は、スクリーニング時と各治療の終了時に検査されます。

II-21日目（+/-17）スクリーニング：原発性副甲状腺機能低下症と診断された被験者（定義についてはセクション4.1を参照）、研究開始の少なくとも1年前にカルシウムとビタミンDの補給を受けており、重篤な症状がない被験者。腎臓または肝臓の疾患がある場合は、臨床研究センターに招待されます。 診療所では、被験者は面接を受け、病歴と現在の投薬内容が文書化され、インフォームド・コンセント書（ICF）に署名します。被験者は、カルシウム、リン、アルブミンレベルの血液検査を行うよう紹介されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、Ca、P、およびクレアチニンレベルを測定するために24時間尿を採取するように指示されます。 被験者は、毎日の食事によるカルシウム摂取量を評価するために、連続 3 日間の食事と投薬日記に記入するよう求められます。 出産可能年齢の女性は尿による妊娠検査を受けます。 すべての包含基準を満たし、除外基準をまったく持たない適格な被験者が研究に登録されます。

被験者には、研究に参加する資格があるかどうかが電話または現場で通知されます。

II-0日目: 適格な被験者は臨床研究センターに到着し、そこで最後の訪問以降の病状の変化について尋ねられます。 血液検査は、血清カルシウム、リン、およびアルブミンのベースライン値を定義するために実行されます。 CA 値はベースラインで計算されます。

被験者は以下の治療法のいずれかにランダムに割り当てられます。

1. 標準治療 (CCS) - 研究前に日常的に使用されていたものと同じ元素カルシウム投与量。
2. ACC - ACC からの元素状カルシウムの確立された投与量 (研究のフェーズ I で見つかった変換係数および摂食/絶食条件に基づく)。

ACC治療群に割り当てられた被験者は、各錠剤に200mgの元素カルシウムを含むACC錠剤のパックを受け取ることになる(35日分+予備錠剤5個)。 CCS治療群に割り当てられた被験者は、定期的なカルシウム補給を継続します。

カルシウム補給の正確な用量は、既知の病歴に従って各被験者に対して決定されます。

被験者は試験中、日常的な薬物摂取を継続するよう指示されます。

II-3 日目 (±1): 被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、およびアルブミンのレベルが検査されます。 CA の計算は、低カルシウム血症 (Ca<7.0) を除外するために実行されます。 mg/dL）。 CA 値が望ましい目標範囲 (7.0 ～ 10.0) 内にある場合 mg/dl）の場合、被験者は II 0 日目に指示されたカルシウム用量を継続して摂取します。CA レベルが 7.0 mg/dL 未満または 10.0 mg/dl を超える場合、医師の指示に従ってカルシウム摂取量の変更が行われます。決断

II-7 日目 (±1): 被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、およびアルブミンのレベルが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。 必要に応じてACCやCCSの摂取量の調整を行います。

被験者には、割り当ての指示に従ってカルシウムのサプリメントを摂取するよう通知されます。

被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

II-10日目(±1):被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CA の計算は、低カルシウム血症 (Ca<7.0) を除外するために実行されます。 mg/dL）。 CA レベルが望ましい目標範囲 (7.0 ～ 10.0) 内にある場合 mg/dl) の場合、被験者は II 7 日目に指示されたカルシウム用量を継続して摂取します。 CA レベルが 7.0 mg/dL 未満、または 10.0 mg/dl を超える場合、規定に従ってカルシウム摂取量の変更が行われます。医師の決断

II-14日目(±1):被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。

被験者には、割り当ての指示に従ってカルシウムのサプリメントを摂取するよう通知されます。

被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

II-21日目(±1):被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。

被験者には、指示に従ってカルシウム補給を摂取するよう促されます。

被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

被験者は、次回の予定来院前に 24 時間採尿を行うための容器を受け取ります。

II-34 日目 (±1) 電話による: 被験者は 24 時間の採尿を行うよう促されます。

II-35 日目 (±1): 被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、およびアルブミンのレベルが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、カルシウム尿を検査するために、Ca、P、クレアチニンを24時間採取した尿を容器に提供します。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。

以前にCCS治療群に割り当てられた被験者には、各錠剤に200mgの元素カルシウムが含まれるACC錠剤のパックが与えられる（35日分＋予備錠剤5個）。 以前にＡＣＣ治療群に割り当てられた被験者は、定期的なＣＣＳ補給を再開するよう指示される。

各被験者に対するカルシウム補給の正確な用量は、既知の病歴によって決定されます。

被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

II-38 日目 (±1): 被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、およびアルブミンのレベルが検査されます。 CA の計算は、低カルシウム血症 (Ca<7.0) を除外するために実行されます。 mg/dL）。 CA レベルが望ましい目標範囲 (7.0 ～ 10.0) 内にある場合 mg/dl)、被験者は II 35 日目に指示されたカルシウム用量を継続して摂取します。 CA レベルが 7.0 mg/dl 未満または 10.0 mg/dl を超える場合、医師の決定に従ってカルシウム摂取量が変更されます。

II-42 日目 (±1): 被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、およびアルブミンのレベルが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。 必要に応じてACCやCCSの摂取量の調整を行います。

被験者には、割り当ての指示に従ってカルシウムのサプリメントを摂取するよう通知されます。

被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

II-45日目(±1):被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CA の計算は、低カルシウム血症 (Ca<7.0) を除外するために実行されます。 mg/dL）。 CA レベルが望ましい目標範囲 (7.0 ～ 10.0) 内にある場合 mg/dl)、被験者は II 42 日目に指示されたカルシウム用量を継続して摂取します。 CA レベルが 7.0 mg/dl 未満または 10.0 mg/dl を超える場合、医師の決定に従ってカルシウム摂取量が変更されます。

II-49日目(±1):被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。

被験者には、割り当ての指示に従ってカルシウムのサプリメントを摂取するよう通知されます。

被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

II-56日目(±1):被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。

被験者には、割り当ての指示に従ってカルシウムのサプリメントを摂取するよう通知されます。

被験者には、治験中も定期的な薬物摂取を継続するよう注意が喚起されます。

被験者は、次回の予定来院前に 24 時間採尿を行うための容器を受け取ります。

II-69 日目 (±1) 電話による: 被験者は 24 時間の採尿を行うよう促されます。

II-70日目(±1) - フェーズIIの終了:被験者は臨床研究センターに到着し、血清カルシウム、リン、アルブミンレベルが検査されます。 CAの計算が行われます。 被験者は、カルシウム尿を検査するために、Ca、P、クレアチニンを24時間採取した尿を容器に提供します。 被験者は、前回の来院以降に発生した可能性のある副作用やAE、および併用薬の変更について質問されます。 被験者は、血清カルシウムレベルの変化に関連する症状や徴候（テタニー、顔面しかめっ面、感覚異常、筋肉痛、不整脈、うつ病）について質問されます。