Jednoramenná studie srovnávající doplněk ACC s CCS při léčbě hypoparatyreózy (AMCS009)

Se způsobilými subjekty bude zacházeno následovně:

Fáze I Bude zařazeno deset (10) subjektů dříve diagnostikovaných a chronicky léčených pro primární hypoparatyreózu. Denní příjem CCS bude postupně nahrazen sníženým množstvím elementárního vápníku z ACC. Pět (5) subjektů bude konzumovat ACC před jídlem a dalších pět (5) subjektů bude konzumovat ACC po jídle. Během této fáze bude pečlivě sledována bezpečnost a účinnost léčby.

Absorpce ACC bude hodnocena pomocí týdenního sérového vápníku korigovaného na testy hodnoty albuminu (CA). Vylučování vápníku močí bude testováno při screeningu a na konci I. fáze.

I-Den -21 (+/-17) Screening: Subjekty s diagnostikovanou primární hypoparatyreózou (definice viz část 4.1), kteří jsou léčeni suplementací vápníku a vitaminu D alespoň 1 rok před začátkem studie a jsou bez závažného onemocnění ledvin nebo jater, bude pozván do Centra klinického výzkumu. Na klinice budou subjekty dotazovány, bude zdokumentována jejich anamnéza a současná medikace a podepíší formulář informovaného souhlasu (ICF). Subjekty budou odeslány k provedení krevních testů na hladiny vápníku, P, kreatininu a albuminu v séru. Bude proveden výpočet albuminem korigovaného vápníku (CA). Subjekty budou instruovány, aby provedly 24hodinový sběr moči pro Ca, P a kreatinin. Subjekty budou požádány, aby vyplňovaly deník jídla a léků po dobu 3 po sobě jdoucích dnů, aby se vyhodnotil jejich denní příjem vápníku ve stravě. Ženy ve fertilním věku podstoupí těhotenský test z moči. Do studie budou zařazeni způsobilí jedinci, kteří splňují všechna zařazovací kritéria a nemají žádné z vylučovacích kritérií.

Subjekty budou informovány telefonicky nebo na místě, zda jsou způsobilé ke studiu.

I-Day 0: Způsobilé subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu, kde budou dotázány na jakékoli změny v jejich zdravotním stavu od jejich poslední návštěvy. Pro stanovení výchozích hodnot sérového vápníku, P a albuminu budou provedeny krevní testy. Bude proveden výpočet CA na základní úrovni.

Subjekty obdrží balení tablet ACC, každá tableta obsahuje 50, 100 nebo 200 mg elementárního vápníku (podle celkového denního množství suplementace vápníku, zásoba na 14 dní + 5 náhradních tablet). Nahrazení CCS za ACC se vypočítá podle následujícího vzorce:

NTDC = ITDC - [0,1×ITDC (mg CCS)] + [0,05×ITDC (mg ACC)]

*ITDC – Počáteční celkový denní příjem vápníku (mg)

**NTDC – nový celkový denní příjem vápníku (mg)

10 % (v mg) z počátečního celkového denního příjmu elementárního vápníku bude nahrazeno 5 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu). Denní příjem vitaminu D zůstane stejný.

Výpočet počtu tablet za den provede pro každý subjekt specificky (podle denní dávky suplementace vápníku) lékař.

Subjekty budou instruovány, aby užívaly XXX tablety ACC denně, podle jejich individuální vypočtené NTDC:

1. Pět subjektů bude instruováno, aby užívali XXX tablety ráno po jídle, XXX v poledne po jídle a XXX večer po jídle.
2. Pět subjektů bude instruováno, aby užívali XXX tablety ráno před jídlem, XXX v poledne před jídlem a XXX večer před jídlem.

Subjekty budou instruovány, aby během studie pokračovaly v běžné konzumaci léků.

I-Den 3 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden k vyloučení hypokalcémie (Ca<7,0 mg/dl). Pokud jsou hodnoty CA v požadovaném cílovém rozmezí (7,0-10,0 mg/dl), subjekty budou i nadále užívat dávky vápníku, které byly poučeny v I-den 0. Pokud jsou hodnoty CA pod 7,0 mg/dl nebo nad 10,0 mg/dl, budou provedeny změny v příjmu vápníku podle rozhodnutí lékaře.

I-den 7 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden:

1. Konverzní faktor 0,5:

   Pokud CA = výchozí hodnota, pak 20 % (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu) elementárního vápníku bude nahrazeno 10 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

   NTDC = ITDC - [0,2×ITDC (mg CCS)] + [0,1×ITDC (mg ACC)]

2. Konverzní faktor 0,75:

   Pokud je CA < výchozí hodnota, pak 10 % (v mg, vypočteno z počátečního celkového denního příjmu) elementárního vápníku bude nahrazeno 7,5 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

   NTDC = ITDC - [0,1×ITDC (mg CCS)] + [0,075×ITDC (mg ACC)] CA <7,00 mg/dl vynutí ukončení léčby.

3. Konverzní faktor 0,25:

Pokud CA > výchozí hodnota, pak 10 % (v mg, vypočteno z počátečního celkového denního příjmu) elementárního vápníku bude nahrazeno 2,5 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

NTDC = ITDC - [0,1×ITDC (mg CCS)] + [0,025×ITDC (mg ACC)] Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo nežádoucí účinky, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese). Subjekty obdrží pokyny týkající se nových dávek ACC a bude jim připomenuto, aby užívali XXX tablet denně (podle jejich individuální vypočtené NTDC), XXX ráno, XXX v poledne a XXX večer, před jídlem nebo po jídle (na základě při jejich původním zadání). Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

I-den 10 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden k vyloučení hypokalcémie (Ca<7,0 mg/dl). Pokud jsou hladiny CA v požadovaném cílovém rozmezí (7,0-10,0 mg/dl), subjekty budou i nadále užívat dávky vápníku, které byly poučeny v I-den 7. Pokud jsou hladiny CA pod 7,0 mg/dl nebo nad 10,0 mg/dl, budou provedeny změny v příjmu vápníku podle rozhodnutí lékaře.

I-den 14 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden k vyloučení hypokalcémie (Ca<7,0 mg/dl). Pokud žádný z převodních vzorců (a-c, I-den 7) nevedl k hodnotám sérového vápníku v požadovaném cílovém rozmezí (7,0-10,0 mg/dl), studie bude ukončena.

Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese).

50 % počáteční denní suplementace CCS bude nahrazeno ACC na základě konverzního faktoru zjištěného v I-den 7 (vzorce a-c):

1. Konverzní faktor 0,5: 50 % (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu) elementárního vápníku bude nahrazeno 25 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

   NTDC = ITDC - [0,5×ITDC (mg CCS)] + [0,25×ITDC (mg ACC)]

2. Konverzní faktor 0,75: 50 % (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu) elementárního vápníku bude nahrazeno 37,5 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

   NTDC = ITDC - [0,5×ITDC (mg CCS)] + [0,375×ITDC (mg ACC)]

3. Konverzní faktor 0,25: 50 % (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu) elementárního vápníku bude nahrazeno 12,5 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

NTDC = ITDC - [0,5×ITDC (mg CCS)] + [0,125×ITDC (mg ACC)] Subjekty obdrží balení tablet ACC, přičemž každá tableta obsahuje 50, 100 nebo 200 mg elementárního vápníku (podle jejich individuální vypočtené NTDC , zásoba na 14 dní + 5 náhradních tablet). Subjekty obdrží instrukce týkající se nových dávek ACC a bude jim připomenuto, aby užívali XXX tobolky denně, XXX ráno, XXX v poledne a XXX večer, před nebo po jídle (na základě jejich počátečního přiřazení). Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

I-Den 21 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden k vyloučení hypokalcémie (Ca<7,0 mg/dl). Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese). Pokud jsou hladiny CA pod 7,0 mg/dl nebo nad 10,0 mg/dl, subjekt bude ze studie vyloučen (na základě rozhodnutí lékaře). Pokud jsou hladiny CA v požadovaném cílovém rozmezí (7,0-10,0 mg/dl), bude provedeno úplné nahrazení denní suplementace CCS ACC na základě konverzního faktoru zjištěného v I-den 7 (vzorce a-c):

1. Konverzní faktor 0,5: 100 % (v mg) počátečního celkového denního příjmu elementárního vápníku bude nahrazeno 50 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

   NTDC = ITDC - [ITDC (mg CCS)] + [0,5×ITDC (mg ACC)]

2. Konverzní faktor 0,75: 100 % (v mg) počátečního celkového denního příjmu elementárního vápníku bude nahrazeno 75 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

   NTDC = ITDC - [ITDC (mg CCS)] + [0. 75×ITDC (mg ACC)]

3. Konverzní faktor 0,25: 100 % (v mg) počátečního celkového denního příjmu elementárního vápníku bude nahrazeno 25 % elementárního vápníku z ACC (v mg, vypočteno z původního celkového denního příjmu).

NTDC = ITDC - [ITDC (mg CCS)] + [0,25×ITDC (mg ACC)] Subjekty obdrží instrukce týkající se nových dávek ACC a bude jim připomenuto, aby užívali XXX tablet denně, XXX ráno, XXX v poledne a XXX večer, před nebo po jídle (na základě jejich původního přiřazení). Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

Subjekty obdrží nádobu na provedení sběru moči 24 hodin před svou další plánovanou návštěvou.

I-Day 27 (±1) telefonicky: Subjektům bude připomenuto, aby provedly 24hodinový sběr moči.

I-Den 28 (±1) - Ukončení fáze I: Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Bude proveden výpočet CA. Subjekty poskytnou nádobu na 24hodinový sběr moči pro Ca, P a kreatinin k testování kalciurie. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese).

Výsledky fáze I budou zkoumány před rozhodnutím, zda se pustit do křížové části studie plánované pro fázi II. Data fáze I budou shrnuta, u každého subjektu, podle ramene a celkového vztahu mezi hladinami CA podle množství ACC nahrazovaného CCS.

Fáze II Bude zařazeno deset (10) subjektů dříve diagnostikovaných a chronicky léčených pro primární hypoparatyreózu. Subjektům účastnícím se fáze I bude nabídnuta účast také ve fázi II. V případě potřeby budou zapsány nové předměty.

Subjekty budou náhodně rozděleny do jedné z následujících léčeb po dobu 6 týdnů:

1. Standardní péče (CCS) – Stejná dávka elementárního vápníku, která byla rutinně používána před studií.
2. ACC - Stanovená dávka elementárního vápníku z ACC (na základě konverzního faktoru a podmínek nasycení/lačno zjištěných ve fázi I studie).

Tyto dvě formulace budou podávány s pravidelnou denní dávkou vitaminu D (1-alfa D3).

Na konci léčby bude každá skupina dostávat alternativní formulaci po dobu dalších 6 týdnů.

Lepší absorpce ACC bude hodnocena pomocí týdenních krevních testů pro výpočet hodnot CA v séru. Vylučování vápníku močí bude testováno při screeningu a na konci každé léčby.

II-den -21 (+/-17) Screening: Subjekty s diagnostikovanou primární hypoparatyreózou (definice viz část 4.1), kteří dostávají suplementaci vápníkem a vitaminem D alespoň 1 rok před začátkem studie a nemají větší onemocnění ledvin nebo jater, bude pozván do Centra klinického výzkumu. Na klinice budou subjekty dotazovány, bude zdokumentována jejich anamnéza a současná medikace a podepíší formulář informovaného souhlasu (ICF). Subjekty budou odeslány k provedení krevních testů na hladiny vápníku, P a albuminu. Bude proveden výpočet CA. Subjekty budou instruovány, aby provedly 24hodinový sběr moči pro hladiny Ca, P a kreatininu. Subjekty budou požádány, aby vyplňovaly deník jídla a léků po dobu 3 po sobě jdoucích dnů, aby se vyhodnotil jejich denní příjem vápníku ve stravě. Ženy ve fertilním věku podstoupí těhotenský test z moči. Do studie budou zařazeni způsobilí jedinci, kteří splňují všechna zařazovací kritéria a nemají žádné z vylučovacích kritérií.

Subjekty budou informovány telefonicky nebo na místě, zda jsou způsobilé ke studiu.

Druhý den 0: Způsobilé subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu, kde budou dotázány na jakékoli změny v jejich zdravotním stavu od jejich poslední návštěvy. Pro stanovení výchozích hodnot sérového vápníku, P a albuminu budou provedeny krevní testy. Hodnoty CA budou vypočteny jako výchozí.

Subjekty budou náhodně rozděleny do jednoho z následujících způsobů léčby:

1. Standard-of-care (CCS) – Stejná dávka elementárního vápníku, která byla rutinně používána před studií.
2. ACC - Stanovená dávka elementárního vápníku z ACC (na základě konverzního faktoru a podmínek nasycení/lačno zjištěných ve fázi I studie).

Subjekty, které byly zařazeny do léčebné větve ACC, obdrží balení tablet ACC, každá tableta obsahuje 200 mg elementárního vápníku (zásoba na 35 dní + 5 náhradních tablet). Subjekty zařazené do léčebného ramene CCS budou i nadále užívat rutinní suplementaci vápníku.

Přesná dávka vápníkového doplňku bude stanovena pro každý subjekt podle známé anamnézy.

Subjekty budou instruovány, aby během studie pokračovaly v běžné konzumaci léků.

Druhý den 3 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden k vyloučení hypokalcémie (Ca<7,0 mg/dl). Pokud jsou hodnoty CA v požadovaném cílovém rozmezí (7,0-10,0 mg/dl), subjekty budou pokračovat v užívání dávek vápníku, které byly nařízeny na II. den 0. Pokud jsou hladiny CA pod 7,0 mg/dl nebo nad 10,0 mg/dl, budou provedeny změny v příjmu vápníku podle pokynů lékaře rozhodnutí

II-den 7 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Bude proveden výpočet CA. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese). V případě potřeby budou provedeny úpravy příjmu ACC nebo CCS.

Subjektům bude připomenuto, aby užívaly suplementaci vápníku podle pokynů pro přidělení.

Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

II-den 10 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden k vyloučení hypokalcémie (Ca<7,0 mg/dl). Pokud jsou hladiny CA v požadovaném cílovém rozmezí (7,0-10,0 mg/dl), subjekty budou i nadále užívat dávky vápníku, které byly poučeny 7. den II. Pokud jsou hladiny CA pod 7,0 mg/dl nebo nad 10,0 mg/dl, budou provedeny změny v příjmu vápníku podle rozhodnutí lékaře

II-den 14 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Bude proveden výpočet CA. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese).

Subjektům bude připomenuto, aby užívaly suplementaci vápníku podle pokynů pro přidělení.

Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

II-den 21 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a bude testován jejich sérový vápník, P a albumin. Bude proveden výpočet CA. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese).

Subjektům bude připomenuto, aby užívaly suplementaci vápníku podle pokynů.

Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

Subjekty obdrží nádobu na provedení sběru moči 24 hodin před svou další plánovanou návštěvou.

2. den 34 (±1) telefonicky: Subjektům bude připomenuto, aby provedly 24hodinový sběr moči.

II-den 35 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Bude proveden výpočet CA. Subjekty poskytnou nádobu s 24hodinovým sběrem moči pro Ca, P a kreatinin za účelem testování kalciurie. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese).

Subjekty dříve zařazené do léčebné větve CCS obdrží balení tablet ACC, každá tableta obsahuje 200 mg elementárního vápníku (zásoba na 35 dní + 5 náhradních tablet). Subjekty, které byly dříve zařazeny do léčebného ramene ACC, budou instruovány, aby pokračovaly v pravidelné suplementaci CCS.

Přesná dávka doplňku vápníku pro každý subjekt bude stanovena na základě známé anamnézy.

Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

II-den 38 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden k vyloučení hypokalcémie (Ca<7,0 mg/dl). Pokud jsou hladiny CA v požadovaném cílovém rozmezí (7,0-10,0 mg/dl), subjekty budou pokračovat v užívání dávek vápníku, které byly nařízeny 35. den II. Pokud jsou hladiny CA pod 7,0 mg/dl nebo nad 10,0 mg/dl, budou provedeny změny v příjmu vápníku podle rozhodnutí lékaře.

II-den 42 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Bude proveden výpočet CA. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese). V případě potřeby budou provedeny úpravy příjmu ACC nebo CCS.

Subjektům bude připomenuto, aby užívaly suplementaci vápníku podle pokynů pro přidělení.

Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

II-den 45 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Výpočet CA bude proveden k vyloučení hypokalcémie (Ca<7,0 mg/dl). Pokud jsou hladiny CA v požadovaném cílovém rozmezí (7,0-10,0 mg/dl), subjekty budou pokračovat v užívání dávek vápníku, které byly poučeny v II-den 42. Pokud jsou hladiny CA pod 7,0 mg/dl nebo nad 10,0 mg/dl, budou provedeny změny v příjmu vápníku podle rozhodnutí lékaře.

II-den 49 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Bude proveden výpočet CA. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese).

Subjektům bude připomenuto, aby užívaly suplementaci vápníku podle pokynů pro přidělení.

Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

II-den 56 (±1): Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Bude proveden výpočet CA. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese).

Subjektům bude připomenuto, aby užívaly suplementaci vápníku podle pokynů pro přidělení.

Subjektům bude připomenuto, aby během studie pokračovali v běžné konzumaci léků.

Subjekty obdrží nádobu na provedení sběru moči 24 hodin před svou další plánovanou návštěvou.

Druhý den 69 (±1) telefonicky: Subjektům bude připomenuto, aby provedly 24hodinový sběr moči.

II-den 70 (±1) - Ukončení fáze II: Subjekty dorazí do Centra klinického výzkumu a budou testovány jejich hladiny vápníku, P a albuminu v séru. Bude proveden výpočet CA. Subjekty poskytnou nádobu s 24hodinovým sběrem moči pro Ca, P a kreatinin za účelem testování kalciurie. Subjekty budou dotázány na jakékoli vedlejší účinky nebo AE, které se mohly vyskytnout, a změny v souběžných lécích od jejich poslední návštěvy. Subjekty budou dotázány na symptomy a příznaky související se změnou hladin vápníku v séru (tetanie, obličejové grimasy, parestézie, bolesti svalů, arytmie, deprese).