サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 4/6 (CDK4/6) 治療を受けた進行性乳がん患者における肝障害の特徴と予測因子 (ETIC)

薬物誘発性肝障害（DILI）は、薬物、ハーブ製品、栄養補助食品への曝露に対する反応として発生する稀な肝疾患です。 その発症は、原因物質、宿主、環境に関連するいくつかの危険因子の相互作用によって起こります。 DILI は通常、肝疾患の症状の有無にかかわらず肝酵素の増加によって検出されます1。 胆汁うっ滞、慢性肝炎、脂肪変性、静脈閉塞性疾患、さらには新生物など、さまざまな症状を伴って発生する可能性があります。 最新の欧州肝臓研究協会 (EASL) ガイドラインによると、症状がない場合でも、次の閾値のいずれかが満たされた場合には、DILI を疑う必要があります: アラニン転移酵素 (ALT) ≧ 正常値の上限 (ULN) の 5 倍）、アルカリホスファターゼ（ALP）≧2 ULN（特に、ALPレベルの上昇を引き起こす既知の骨病変がない場合、それに伴うガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）濃度の上昇を伴う）、総ビリルビン濃度＞2 ULN、ALTに関連する≧ 3ULN。 ただし、DILI の診断には段階的な臨床および検査アプローチが推奨されます。

Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) スケールは、疑わしい薬物による肝障害の因果関係の可能性を評価するための貴重なツールであることが実証されています。 肝生検は、原因と疑われる薬剤の投与を中止しても、妥当な観察期間を経ても肝障害が改善しない場合、または自己免疫性肝炎（AIH）が疑われる場合にのみ実施する必要があります。

DILI には 2 つのタイプがあります。1 つは用量に関連し、病原体曝露後早期（数時間または数日）に発生する固有の直接型、もう 1 つは環境と宿主因子間の相互作用に起因し、関連性がない特異的な間接型です。潜伏期間が長くなります（数日から数か月）。 この後者の形態の発生率は評価するのが難しく 2、化学療法薬による治療中に最も観察される形態です。

サイクリン依存性キナーゼ 4/6 (CDK4/6) 阻害剤による治療を受けている転移性乳がん (MBC) 患者における特異性 DILI の証拠が増えています。 現在、MBC の治療には 3 種類の CDK4/6 阻害剤 (パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ) が承認されており、リボシクリブは他の阻害剤よりも肝障害をより頻繁に判定することが報告されています。

いくつかのランダム化臨床試験では、これらの薬剤がホルモン受容体陽性（HR+）/ヒト上皮成長因子受容体2陰性（HER2-）MBCにおける無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の両方を許容可能な毒性で改善することが示されています。プロフィール。 最近の報告では、一般に、ランダム化比較試験（RCT）と集団ベースの観察研究との間の異なる役割と、時折生じる相違が強調されています。 RCT は優れた内部妥当性に基づいており、これは 2 つの治療群間の唯一の違いが目的の治療への曝露であることを保証する無作為化に基づいています。 治験に募集された患者と日常診療で見られる患者との違いを考慮すると、RCT の結果を日常診療に適用すると毒性の増加が予想される可能性があります。 集団ベースの研究により、治療に関連する毒性に関する情報が得られます。 私たちの関心のあるテーマに関しては、有害事象の発生率はRCTで報告されているものと同等であるように見えますが、治療効果に影響を与える可能性のある治療中止の発生率がより高いことが報告されています。

CDK4/6阻害剤を臨床現場に導入して以来の当センターの経験（未発表データ）によると、これらの薬剤の毒性は、主に登録試験などの以前の出版物で報告されているよりも明らかに頻繁で重篤であり、最も重要なことに、治療を受けた患者の管理に重大な影響を及ぼし、多くの患者は一時的な中止、低用量での再導入、さらには最終的な中止を必要とし、処方された追加の検査の負担や患者とその家族への懸念は言うまでもない。 このような治療の脱線が困難な臨床結果に及ぼす重みはまだ評価されていませんが、効果の低い選択肢に切り替える潜在的な原因であることは確かです。