Karakteristika og forudsigelser for leverskade hos cyclinafhængige kinasehæmmere 4/6 (CDK4/6)-behandlede patienter med avanceret brystkræft (ETIC)

Drug Induced Liver Injury (DILI) er en sjælden leversygdom, der opstår som en reaktion på eksponering for lægemidler, urteprodukter og kosttilskud. Dets begyndelse skyldes interaktionen mellem flere risikofaktorer, forbundet med forårsagende agens, vært og miljø. DILI påvises normalt ved en stigning i leverenzymer med eller uden symptomer på leversygdom1. Det kan forekomme med en række forskellige manifestationer såsom kolestase, kronisk hepatitis, steatose, veno-okklusiv sygdom og også neoplasma. Ifølge de seneste retningslinjer fra European Association for the Study of the Liver (EASL) bør DILI mistænkes, når en af ​​følgende tærskler er opfyldt, selv i mangel af symptomer: alanintransferase (ALT) ≥ 5 gange øvre normalgrænse (ULN) ), alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 2 ULN (især med ledsagende stigninger i koncentrationer af gamma-glutamyltransferase (GGT) i fravær af kendt knoglepatologi, der driver stigningen i ALP-niveau), total bilirubinkoncentration > 2 ULN forbundet med ALT ≥ 3 ULN. Imidlertid anbefales en trinvis klinisk og laboratoriemæssig tilgang til at stille diagnosen DILI.

Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) skalaen har vist sig at være et værdifuldt værktøj til at vurdere den mulige årsagssammenhæng af leverskade med det mistænkte lægemiddel. Leverbiopsi bør kun udføres, hvis seponering af det formodede skyldige lægemiddel ikke efterfølges af forbedring af leverskaden efter en rimelig observationsperiode, eller når der er mistanke om autoimmun hepatitis (AIH).

Der er to typer af DILI: den iboende direkte form, som er dosisrelateret og forekommer tidligt efter eksponering for midlet (timer eller dage), og den idiosynkratiske indirekte form, som skyldes interaktioner mellem miljø og værtsfaktorer, og som ikke er relateret til en tærskeldosis med en længere latensperiode (et par dage til flere måneder). Forekomsten af ​​denne sidstnævnte form er svær at vurdere2 og er den, der observeres mest under behandling med kemoterapi.

Der er stigende evidens for idiosynkratisk DILI hos patienter med metastatisk brystcancer (MBC), der gennemgår behandling med cyclinafhængige kinaser 4/6 (CDK4/6) hæmmere. I øjeblikket er tre CDK4/6-hæmmere blevet godkendt til behandling af MBC (palbociclib, ribociclib og abemaciclib), og ribociclib er blevet rapporteret at bestemme leverskade hyppigere end de andre.

Adskillige randomiserede kliniske forsøg har vist, at disse lægemidler forbedrer både progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) i hormonreceptorpositiv (HR+)/human epidermal vækstfaktorreceptor 2-negativ (HER2-) MBC med en acceptabel toksicitet profil. Nylige rapporter har fremhævet de forskellige roller og lejlighedsvise divergenser mellem randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) og befolkningsbaseret observationsforskning generelt. RCT'en hviler på fremragende intern validitet, som er baseret på randomiseringen for at sikre, at den eneste forskel mellem to behandlingsarme er deres eksponering for den interessebehandling. I betragtning af forskellene mellem patienter rekrutteret til forsøg og dem, der ses i rutinepraksis, kan øget toksicitet forventes, når resultaterne af RCT'er anvendes til rutinepraksis. Populationsbaserede undersøgelser kan give information om toksicitet forbundet med behandling. Med hensyn til emnet af vores interesse, selvom forekomsten af ​​uønskede hændelser synes at være sammenlignelig med den, der er rapporteret i RCT'er, er en højere forekomst af behandlingsophør med mulige implikationer på behandlingseffektivitet blevet rapporteret.

Ifølge erfaringerne fra vores center siden introduktionen af ​​CDK4/6-hæmmere i klinisk praksis (upublicerede data), er toksiciteten af ​​disse lægemidler tilsyneladende hyppigere og mere alvorlig end rapporteret i tidligere publikationer, hovedsageligt registreringsforsøg, og frembringer, vigtigst af alt, en betydelig indvirkning på håndteringen af ​​de behandlede patienter, hvor en række af dem har behov for midlertidig suspension, genindførelse ved lavere dosis og endda endelig seponering, uden at nævne byrden af ​​ekstra ordinerede undersøgelser og bekymringerne for patienten og hendes/hans familie. Vægten af ​​en sådan behandling afsporing på hårde kliniske resultater er ikke blevet vurderet endnu, men det er bestemt en potentiel årsag til at skifte til mindre effektive muligheder.