Características y predictores de lesión hepática en pacientes con cáncer de mama avanzado tratados con inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina 4/6 (CDK4/6) (ETIC)

La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es una enfermedad hepática poco común que se produce como reacción a la exposición a fármacos, productos herbarios y suplementos dietéticos. Su aparición se debe a la interacción de varios factores de riesgo, asociados al agente causal, el huésped y el medio ambiente. El DILI generalmente se detecta por un aumento de las enzimas hepáticas con o sin síntomas de enfermedad hepática1. Puede presentarse con una variedad de manifestaciones como colestasis, hepatitis crónica, esteatosis, enfermedad venooclusiva y también neoplasia. Según las últimas directrices de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL), se debe sospechar DILI cuando se alcanza uno de los siguientes umbrales, incluso en ausencia de síntomas: alanina transferasa (ALT) ≥ 5 veces el límite superior normal (LSN). ), fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 2 LSN (particularmente con elevaciones acompañantes en las concentraciones de gamma-glutamil transferasa (GGT) en ausencia de patología ósea conocida que impulse el aumento en el nivel de ALP), concentración de bilirrubina total > 2 LSN asociada con ALT ≥ 3 LSN. Sin embargo, se recomienda un enfoque clínico y de laboratorio gradual para realizar el diagnóstico de DILI.

La escala Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) ha demostrado ser una herramienta valiosa para evaluar la posible causalidad del daño hepático con el fármaco sospechoso. La biopsia hepática debe realizarse sólo si la interrupción del fármaco sospechoso no va seguida de una mejoría del daño hepático después de un período de observación razonable, o cuando se sospecha hepatitis autoinmune (HAI).

Hay dos tipos de DILI: la forma directa intrínseca, que está relacionada con la dosis y ocurre poco después de la exposición al agente (horas o días), y la forma indirecta idiosincrásica, que se debe a interacciones entre factores ambientales y del huésped, y no está relacionada. hasta una dosis umbral, con un período de latencia más largo (de unos pocos días a varios meses). La incidencia de esta última forma es difícil de valorar2 y es la más observada durante el tratamiento con fármacos quimioterapéuticos.

Existe una creciente evidencia de DILI idiosincrásico en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) sometidos a terapia con inhibidores de quinasas dependientes de ciclina 4/6 (CDK4/6). Actualmente se han aprobado tres inhibidores de CDK4/6 para el tratamiento del CMM (palbociclib, ribociclib y abemaciclib) y se ha informado que ribociclib determina daño hepático con más frecuencia que los demás.

Varios ensayos clínicos aleatorios han demostrado que estos medicamentos mejoran tanto la supervivencia libre de progresión (SSP) como la supervivencia general (SG) en CMM con receptor hormonal positivo (HR+)/receptor 2 negativo del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-) con una toxicidad aceptable. perfil. Informes recientes han destacado las distintas funciones y las divergencias ocasionales entre los ensayos controlados aleatorios (ECA) y la investigación observacional basada en la población, en general. El ECA se basa en una excelente validez interna, que se basa en la aleatorización para garantizar que la única diferencia entre dos brazos de tratamiento sea su exposición al tratamiento de interés. Dadas las diferencias entre los pacientes reclutados para los ensayos y los atendidos en la práctica habitual, se podría esperar un aumento de la toxicidad cuando los resultados de los ECA se apliquen a la práctica habitual. Los estudios poblacionales pueden proporcionar información sobre la toxicidad asociada con el tratamiento. Con respecto al tema de nuestro interés, aunque la incidencia de eventos adversos parece comparable a la reportada en ECA, se ha reportado una mayor incidencia de interrupción del tratamiento con posibles implicaciones en la eficacia del mismo.

Según la experiencia de nuestro Centro desde la introducción de los inhibidores de CDK4/6 en la práctica clínica (datos no publicados), la toxicidad de estos fármacos es aparentemente más frecuente y grave que la reportada en publicaciones anteriores, principalmente ensayos de registro, y, lo más importante, produce una impacto significativo en el manejo de los pacientes tratados, algunos de los cuales necesitaron suspensión temporal, reintroducción a dosis más bajas e incluso retiro definitivo, sin mencionar la carga de exámenes adicionales prescritos y las preocupaciones para el paciente y su familia. Aún no se ha evaluado el peso que ese descarrilamiento del tratamiento tiene sobre los resultados clínicos concretos, pero sin duda es una causa potencial de cambio a opciones menos efectivas.