Caractéristiques et prédicteurs des lésions hépatiques chez les patientes traitées avec des inhibiteurs de la kinase cycline-dépendants 4/6 (CDK4/6) atteintes d'un cancer du sein avancé (ETIC)

Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI) sont une maladie hépatique rare qui survient en réaction à une exposition à des médicaments, des produits à base de plantes et des compléments alimentaires. Son apparition est due à l'interaction de plusieurs facteurs de risque, associés à l'agent causal, à l'hôte et à l'environnement. Le DILI est généralement détecté par une augmentation des enzymes hépatiques avec ou sans symptômes de maladie hépatique1. Elle peut survenir avec diverses manifestations telles que la cholestase, l'hépatite chronique, la stéatose, la maladie veino-occlusive et également le néoplasme. Selon les dernières lignes directrices de l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL), un DILI doit être suspecté lorsqu'un des seuils suivants est atteint, même en l'absence de symptômes : alanine transférase (ALT) ≥ 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN ), phosphatase alcaline (ALP) ≥ 2 LSN (en particulier accompagnée d'élévations des concentrations de gamma-glutamyl transférase (GGT) en l'absence de pathologie osseuse connue entraînant l'augmentation du taux d'ALP), concentration de bilirubine totale > 2 LSN associée à une ALT ≥ 3 ULN. Cependant, une approche clinique et de laboratoire par étapes est recommandée pour poser le diagnostic de DILI.

L’échelle RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) s’est révélée être un outil précieux pour évaluer la causalité possible des lésions hépatiques liées au médicament suspecté. Une biopsie hépatique ne doit être réalisée que si l'arrêt du médicament suspecté n'est pas suivi d'une amélioration des lésions hépatiques après une période d'observation raisonnable, ou si une hépatite auto-immune (HAI) est suspectée.

Il existe deux types de DILI : la forme directe intrinsèque, qui est liée à la dose et survient peu après l'exposition à l'agent (heures ou jours), et la forme indirecte idiosyncrasique, qui est due aux interactions entre l'environnement et les facteurs de l'hôte, et n'est pas liée. à une dose seuil, avec une période de latence plus longue (de quelques jours à plusieurs mois). L'incidence de cette dernière forme est difficile à évaluer2 et est la plus observée lors d'un traitement par médicaments de chimiothérapie.

Il existe de plus en plus de preuves d'un DILI idiosyncrasique chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique (MBC) qui suivent un traitement par des inhibiteurs des kinases cyclines dépendantes 4/6 (CDK4/6). Actuellement, trois inhibiteurs de CDK4/6 ont été approuvés pour le traitement du MBC (palbociclib, ribociclib et abemaciclib) et il a été rapporté que le ribociclib détermine des lésions hépatiques plus fréquemment que les autres.

Plusieurs essais cliniques randomisés ont montré que ces médicaments améliorent à la fois la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) des CSM positifs aux récepteurs hormonaux (HR+)/récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain négatifs (HER2-) avec une toxicité acceptable. profil. Des rapports récents ont mis en évidence les rôles distincts et les divergences occasionnelles entre les essais contrôlés randomisés (ECR) et la recherche observationnelle basée sur la population en général. L'ECR repose sur une excellente validité interne, basée sur la randomisation pour garantir que la seule différence entre deux bras de traitement est leur exposition au traitement d'intérêt. Compte tenu des différences entre les patients recrutés pour les essais et ceux observés en pratique courante, on peut s'attendre à une toxicité accrue lorsque les résultats des ECR sont appliqués à la pratique courante. Les études basées sur la population peuvent fournir des informations sur la toxicité associée au traitement. En ce qui concerne le sujet qui nous intéresse, bien que l'incidence des événements indésirables semble comparable à celle rapportée dans les ECR, une incidence plus élevée d'arrêts de traitement avec des implications possibles sur l'efficacité du traitement a été rapportée.

D'après l'expérience de notre Centre depuis l'introduction des inhibiteurs de CDK4/6 dans la pratique clinique (données non publiées), la toxicité de ces médicaments est apparemment plus fréquente et plus sévère que celle rapportée dans les publications précédentes, principalement les essais d'enregistrement, et, surtout, produit un un impact significatif sur la prise en charge des patients traités, un certain nombre d'entre eux nécessitant une suspension temporaire, une réintroduction à dose plus faible, voire un arrêt définitif, sans parler de la charge des examens supplémentaires prescrits et des inquiétudes pour le patient et sa famille. L’impact d’un tel déraillement du traitement sur les résultats cliniques concrets n’a pas encore été évalué, mais il s’agit certainement d’une cause potentielle de passage à des options moins efficaces.