Merkmale und Prädiktoren einer Leberschädigung bei mit Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren 4/6 (CDK4/6) behandelten Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs (ETIC)

Eine medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI) ist eine seltene Lebererkrankung, die als Reaktion auf den Kontakt mit Medikamenten, pflanzlichen Produkten und Nahrungsergänzungsmitteln auftritt. Ihr Ausbruch ist auf das Zusammenspiel mehrerer Risikofaktoren zurückzuführen, die mit dem Erreger, dem Wirt und der Umgebung verbunden sind. DILI wird normalerweise durch einen Anstieg der Leberenzyme mit oder ohne Symptome einer Lebererkrankung erkannt1. Es kann mit einer Vielzahl von Manifestationen wie Cholestase, chronischer Hepatitis, Steatose, Venenverschlusskrankheit und auch Neoplasie auftreten. Gemäß den letzten Richtlinien der European Association for the Study of the Liver (EASL) sollte ein DILI vermutet werden, wenn einer der folgenden Schwellenwerte erreicht wird, auch wenn keine Symptome vorliegen: Alanintransferase (ALT) ≥ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). ), alkalische Phosphatase (ALP) ≥ 2 ULN (insbesondere mit begleitendem Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase (GGT)-Konzentration ohne bekannte Knochenpathologie, die den Anstieg des ALP-Spiegels verursacht), Gesamtbilirubinkonzentration > 2 ULN in Verbindung mit ALT ≥ 3 ULN. Für die Diagnose von DILI wird jedoch ein schrittweises klinisches und labortechnisches Vorgehen empfohlen.

Die Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM)-Skala hat sich als wertvolles Instrument zur Beurteilung der möglichen Kausalität von Leberschäden durch das verdächtige Arzneimittel erwiesen. Eine Leberbiopsie sollte nur dann durchgeführt werden, wenn das Absetzen des verdächtigen Arzneimittels nach einem angemessenen Beobachtungszeitraum nicht zu einer Besserung der Leberschädigung führt oder wenn der Verdacht auf eine Autoimmunhepatitis (AIH) besteht.

Es gibt zwei Arten von DILI: die intrinsische direkte Form, die dosisabhängig ist und früh nach der Wirkstoffexposition (Stunden oder Tage) auftritt, und die idiosynkratische indirekte Form, die auf Wechselwirkungen zwischen Umwelt- und Wirtsfaktoren zurückzuführen ist und keinen Zusammenhang hat auf eine Schwellendosis mit einer längeren Latenzzeit (einige Tage bis mehrere Monate). Die Inzidenz dieser letztgenannten Form ist schwer einzuschätzen2 und wird am häufigsten während der Behandlung mit Chemotherapeutika beobachtet.

Es gibt immer mehr Hinweise auf eine idiosynkratische DILI bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (MBC), die sich einer Therapie mit Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen 4/6 (CDK4/6) unterziehen. Derzeit sind drei CDK4/6-Inhibitoren für die Behandlung von MBC zugelassen (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib), und es wurde berichtet, dass Ribociclib häufiger zu Leberschäden führt als die anderen.

Mehrere randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente sowohl das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) bei hormonrezeptorpositivem (HR+)/humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2-negativem (HER2-) MBC bei akzeptabler Toxizität verbessern Profil. Jüngste Berichte haben die unterschiedlichen Rollen und gelegentlichen Unterschiede zwischen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) und bevölkerungsbasierter Beobachtungsforschung im Allgemeinen hervorgehoben. Das RCT basiert auf einer hervorragenden internen Validität, die auf der Randomisierung basiert, um sicherzustellen, dass der einzige Unterschied zwischen zwei Behandlungsarmen darin besteht, dass sie der Behandlung ausgesetzt sind, die sie interessiert. Angesichts der Unterschiede zwischen Patienten, die für Studien rekrutiert werden, und denen, die in der Routinepraxis behandelt werden, ist mit einer erhöhten Toxizität zu rechnen, wenn die Ergebnisse von RCTs auf die Routinepraxis übertragen werden. Populationsbasierte Studien können Aufschluss über die mit der Behandlung verbundene Toxizität geben. In Bezug auf das Thema unseres Interesses scheint die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse mit der in RCTs berichteten vergleichbar zu sein, es wurde jedoch über eine höhere Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen mit möglichen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung berichtet.

Nach den Erfahrungen unseres Zentrums seit der Einführung von CDK4/6-Inhibitoren in die klinische Praxis (unveröffentlichte Daten) ist die Toxizität dieser Arzneimittel offenbar häufiger und schwerwiegender als in früheren Veröffentlichungen, hauptsächlich Zulassungsstudien, berichtet, und führt vor allem zu a erhebliche Auswirkungen auf die Behandlung der behandelten Patienten, wobei bei einigen von ihnen eine vorübergehende Unterbrechung, eine Wiederaufnahme mit niedrigerer Dosis oder sogar ein endgültiger Abbruch erforderlich waren, ganz zu schweigen von der Belastung durch verordnete zusätzliche Untersuchungen und den Sorgen für den Patienten und seine/seine Familie. Die Auswirkungen einer solchen Entgleisung der Behandlung auf harte klinische Ergebnisse wurden noch nicht abgeschätzt, sie sind jedoch sicherlich ein potenzieller Grund für die Umstellung auf weniger wirksame Optionen.