Характеристики и предикторы повреждения печени у пациентов с распространенным раком молочной железы, получающих ингибиторы циклинзависимых киназ 4/6 (CDK4/6) (ETIC)

Лекарственное повреждение печени (ЛПП) — редкое заболевание печени, возникающее как реакция на воздействие лекарств, растительных продуктов и пищевых добавок. Его возникновение обусловлено взаимодействием нескольких факторов риска, связанных с возбудителем, хозяином и окружающей средой. ЛПП обычно выявляется по увеличению активности печеночных ферментов с симптомами заболевания печени или без них1. Оно может протекать с различными проявлениями, такими как холестаз, хронический гепатит, стеатоз, веноокклюзионная болезнь, а также новообразования. Согласно последним рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), ЛПП следует подозревать при достижении одного из следующих порогов, даже при отсутствии симптомов: аланинтрансфераза (АЛТ) ≥ 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН). ), щелочная фосфатаза (ЩФ) ≥ 2 ВГН (особенно с сопутствующим повышением концентрации гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) при отсутствии известной патологии костей, приводящей к повышению уровня ЩФ), концентрация общего билирубина > 2 ВГН, связанная с АЛТ ≥ 3 ВГН. Тем не менее, для постановки диагноза ЛПП рекомендуется поэтапный клинический и лабораторный подход.

Было продемонстрировано, что шкала метода оценки причинности Русселя-Уклафа (RUCAM) является ценным инструментом для оценки возможной причинности поражения печени при приеме подозреваемого препарата. Биопсию печени следует проводить только в том случае, если отмена предполагаемого препарата-виновника не приводит к улучшению состояния печени после разумного периода наблюдения или при подозрении на аутоиммунный гепатит (АИГ).

Существует два типа ЛПП: внутренняя прямая форма, которая зависит от дозы и возникает вскоре после воздействия агента (часы или дни), и идиосинкразическая непрямая форма, которая возникает в результате взаимодействия между факторами окружающей среды и хозяина и не связана с до пороговой дозы с более длительным латентным периодом (от нескольких дней до нескольких месяцев). Частоту этой последней формы трудно оценить2, и она чаще всего наблюдается во время лечения химиотерапевтическими препаратами.

Появляется все больше свидетельств идиосинкразического ЛПП у пациенток с метастатическим раком молочной железы (МРМЖ), проходящих терапию ингибиторами циклинзависимых киназ 4/6 (CDK4/6). В настоящее время три ингибитора CDK4/6 одобрены для лечения МРМЖ (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб), и сообщается, что рибоциклиб чаще других вызывает поражение печени.

Несколько рандомизированных клинических исследований показали, что эти препараты улучшают как выживаемость без прогрессирования (ВБП), так и общую выживаемость (ОВ) у МРМЖ с положительными по рецепторам гормонов (HR+)/отрицательными по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-) с приемлемой токсичностью. профиль. Недавние отчеты подчеркнули различные роли и случайные расхождения между рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ) и наблюдательными исследованиями на популяционном уровне в целом. РКИ основано на превосходной внутренней валидности, которая основана на рандомизации, позволяющей гарантировать, что единственная разница между двумя группами лечения заключается в их подверженности интересующему лечению. Учитывая различия между пациентами, включенными в исследования, и пациентами, наблюдаемыми в рутинной практике, можно ожидать повышения токсичности, когда результаты РКИ применяются в рутинной практике. Популяционные исследования могут предоставить информацию о токсичности, связанной с лечением. Что касается интересующей нас темы, хотя частота нежелательных явлений кажется сопоставимой с таковой, зарегистрированной в РКИ, сообщалось о более высокой частоте прекращения лечения с возможными последствиями для эффективности лечения.

По опыту нашего Центра с момента внедрения ингибиторов CDK4/6 в клиническую практику (неопубликованные данные), токсичность этих препаратов, по-видимому, более часта и выражена, чем сообщалось в предыдущих публикациях, преимущественно регистрационных исследованиях, и, что самое главное, вызывает значительное влияние на ведение пролеченных пациентов, причем некоторым из них требуется временное отстранение, повторное введение в более низких дозах и даже окончательная отмена, не говоря уже о бремени назначенных дополнительных обследований и беспокойстве для пациента и его/ее семьи. Влияние такого срыва лечения на тяжелые клинические результаты еще не оценено, но это, безусловно, потенциальная причина перехода на менее эффективные варианты.