Karakteristikker og prediktorer for leverskade hos syklinavhengige kinasehemmere 4/6 (CDK4/6)-behandlede pasienter med avansert brystkreft (ETIC)

Drug Induced Liver Injury (DILI) er en sjelden leversykdom som oppstår som en reaksjon på eksponering for legemidler, urteprodukter og kosttilskudd. Dens utbrudd skyldes samspillet mellom flere risikofaktorer, assosiert med forårsakende middel, vert og miljø. DILI oppdages vanligvis ved en økning i leverenzymer med eller uten symptomer på leversykdom1. Det kan oppstå med en rekke manifestasjoner som kolestase, kronisk hepatitt, steatose, veno-okklusiv sykdom og også neoplasma. I henhold til de siste retningslinjer fra European Association for the Study of the Liver (EASL), bør DILI mistenkes når en av følgende terskler er oppfylt, selv i fravær av symptomer: alanintransferase (ALT) ≥ 5 ganger øvre normalgrense (ULN) ), alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 2 ULN (spesielt med medfølgende økninger i konsentrasjoner av gamma-glutamyltransferase (GGT) i fravær av kjent benpatologi som driver økningen i ALP-nivå), total bilirubinkonsentrasjon > 2 ULN assosiert med ALT ≥ 3 ULN. Imidlertid anbefales en trinnvis klinisk og laboratorietilnærming for å stille diagnosen DILI.

Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM)-skalaen har vist seg å være et verdifullt verktøy for å vurdere mulig årsakssammenheng for leverskade med det mistenkte stoffet. Leverbiopsi bør kun utføres hvis seponering av det mistenkte skyldige legemidlet ikke følges av bedring av leverskade etter en rimelig observasjonsperiode, eller når det er mistanke om autoimmun hepatitt (AIH).

Det er to typer DILI: den iboende direkte formen, som er doserelatert og oppstår tidlig etter eksponering av middel (timer eller dager), og den idiosynkratiske indirekte formen, som skyldes interaksjoner mellom miljø og vertsfaktorer, og ikke er relatert til en terskeldose, med lengre latenstid (noen dager til flere måneder). Forekomsten av denne sistnevnte formen er vanskelig å vurdere2 og er den som observeres mest under behandling med kjemoterapi.

Det er økende bevis på idiosynkratisk DILI hos pasienter med metastatisk brystkreft (MBC) som gjennomgår terapi med syklinavhengige kinasehemmere 4/6 (CDK4/6). For tiden er tre CDK4/6-hemmere godkjent for behandling av MBC (palbociclib, ribociclib og abemaciclib), og ribociclib er rapportert å bestemme leverskade oftere enn de andre.

Flere randomiserte kliniske studier har vist at disse legemidlene forbedrer både progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) i hormonreseptorpositiv (HR+)/human epidermal vekstfaktorreseptor 2-negativ (HER2-) MBC med en akseptabel toksisitet profil. Nyere rapporter har fremhevet de distinkte rollene og sporadiske divergensene mellom randomiserte kontrollerte studier (RCT) og populasjonsbasert observasjonsforskning generelt. RCT hviler på utmerket intern validitet, som er basert på randomisering for å sikre at den eneste forskjellen mellom to behandlingsarmer er deres eksponering for behandlingen av interesse. Gitt forskjellene mellom pasienter rekruttert til studier og de som sees i rutinepraksis, kan økt toksisitet forventes når resultatene av RCT-er brukes på rutinepraksis. Populasjonsbaserte studier kan gi informasjon om toksisitet forbundet med behandling. Med hensyn til temaet vi er interessert i, selv om forekomsten av uønskede hendelser virker sammenlignbar med den som er rapportert i RCT, er det rapportert en høyere forekomst av behandlingsavbrudd med mulige implikasjoner på behandlingseffekt.

I følge erfaringene fra senteret vårt siden introduksjonen av CDK4/6-hemmere i klinisk praksis (upubliserte data), er toksisiteten til disse legemidlene tilsynelatende hyppigere og mer alvorlig enn rapportert i tidligere publikasjoner, hovedsakelig registreringsforsøk, og, viktigst av alt, produserer en betydelig innvirkning på behandlingen av de behandlede pasientene, med en rekke av dem som trenger midlertidig suspensjon, gjeninnføring ved lavere dose og til og med definitivt seponering, uten å nevne byrden med foreskrevet ekstra undersøkelser og bekymringene for pasienten og hennes/hennes familie. Vekten av en slik behandlingsavsporing på harde kliniske utfall er ikke vurdert ennå, men det er absolutt en potensiell årsak til å bytte til mindre effektive alternativer.