Charakteristika a prediktory poškození jater u pacientů léčených inhibitory cyklin-dependentní kinázy 4/6 (CDK4/6) s pokročilým karcinomem prsu (ETIC)

Léky vyvolané poškození jater (DILI) je vzácné onemocnění jater, které se vyskytuje jako reakce na expozici lékům, rostlinným produktům a doplňkům stravy. Jeho nástup je způsoben souhrou několika rizikových faktorů spojených s původcem, hostitelem a prostředím. DILI je obvykle detekována zvýšením jaterních enzymů s příznaky onemocnění jater nebo bez nich1. Může se vyskytovat s různými projevy, jako je cholestáza, chronická hepatitida, steatóza, venookluzivní onemocnění a také novotvary. Podle posledních pokynů Evropské asociace pro studium jater (EASL) by měla být DILI podezřelá, když je splněn jeden z následujících prahů, a to i při absenci příznaků: alanin transferáza (ALT) ≥ 5násobek horní hranice normálu (ULN ), alkalická fosfatáza (ALP) ≥ 2 ULN (zejména s doprovodným zvýšením koncentrací gama-glutamyltransferázy (GGT) v nepřítomnosti známé kostní patologie vedoucí ke zvýšení hladiny ALP), koncentrace celkového bilirubinu > 2 ULN spojená s ALT ≥ 3 ULN. Pro stanovení diagnózy DILI se však doporučuje postupný klinický a laboratorní přístup.

Ukázalo se, že škála Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) je cenným nástrojem pro hodnocení možné kauzality poškození jater podezřelým lékem. Jaterní biopsie by měla být provedena pouze v případě, že vysazení léku s podezřením na viníka není následováno zlepšením poškození jater po přiměřené době pozorování nebo při podezření na autoimunitní hepatitidu (AIH).

Existují dva typy DILI: vnitřní přímá forma, která je závislá na dávce a vyskytuje se brzy po expozici látce (hodiny nebo dny), a idiosynkratická nepřímá forma, která je způsobena interakcemi mezi faktory prostředí a hostitele a nesouvisí. na prahovou dávku s delší dobou latence (několik dní až několik měsíců). Výskyt této posledně jmenované formy je obtížné posoudit2 a je nejvíce pozorovanou během léčby chemoterapeutickými léky.

Přibývá důkazů o idiosynkratické DILI u pacientek s metastatickým karcinomem prsu (MBC) podstupujících léčbu inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6). V současné době byly pro léčbu MBC schváleny tři inhibitory CDK4/6 (palbociklib, ribociclib a abemaciclib) a bylo hlášeno, že ribociclib určuje poškození jater častěji než ostatní.

Několik randomizovaných klinických studií ukázalo, že tyto léky zlepšují jak přežití bez progrese (PFS), tak celkové přežití (OS) u MBC pozitivních na hormonální receptor (HR+)/receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2-) s přijatelnou toxicitou profil. Nedávné zprávy zdůraznily odlišné role a příležitostné rozdíly mezi randomizovanými kontrolovanými studiemi (RCT) a observačním výzkumem založeným na populaci obecně. RCT se opírá o vynikající interní validitu, která je založena na randomizaci, aby se zajistilo, že jediným rozdílem mezi dvěma léčebnými rameny je jejich expozice sledované léčbě. Vzhledem k rozdílům mezi pacienty zařazenými do studií a pacienty pozorovanými v běžné praxi lze očekávat zvýšenou toxicitu při aplikaci výsledků RCT do běžné praxe. Populační studie mohou poskytnout informace o toxicitě spojené s léčbou. S ohledem na téma našeho zájmu, ačkoli se výskyt nežádoucích účinků zdá srovnatelný s výskytem hlášeným v RCT, byl hlášen vyšší výskyt přerušení léčby s možnými důsledky na účinnost léčby.

Podle zkušeností našeho Centra od zavedení inhibitorů CDK4/6 do klinické praxe (nepublikovaná data) je toxicita těchto léků zjevně častější a závažnější, než bylo udáváno v předchozích publikacích, zejména registračních studiích, a hlavně produkuje významný dopad na management léčených pacientů, přičemž řada z nich potřebovala dočasné přerušení léčby, opětovné zahájení léčby s nižší dávkou a dokonce definitivní vysazení, aniž by bylo zmíněno břemeno předepsaných dodatečných vyšetření a obavy pro pacienta a jeho rodinu. Váha takového vykolejení léčby na tvrdých klinických výsledcích nebyla dosud posouzena, ale určitě je potenciální příčinou přechodu na méně účinné možnosti.