A ciklinfüggő kináz-inhibitorok májkárosodásának jellemzői és előrejelzései 4/6 (CDK4/6) – előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek (ETIC)

A kábítószer okozta májsérülés (DILI) egy ritka májbetegség, amely a gyógyszerek, növényi termékek és étrend-kiegészítők hatásának következményeként alakul ki. Kialakulása több kockázati tényező kölcsönhatásának köszönhető, amelyek a kórokozóhoz, a gazdaszervezethez és a környezethez kapcsolódnak. A DILI-t általában a májenzimek emelkedésével mutatják ki májbetegség tüneteivel vagy anélkül1. Különféle megnyilvánulásokkal fordulhat elő, mint például epehólyag, krónikus hepatitis, steatosis, vénaelzáródásos betegség és daganat. Az Európai Májkutatási Szövetség (EASL) legutóbbi irányelvei szerint a DILI-re akkor kell gyanakodni, ha a következő küszöbértékek valamelyike ​​eléri, még tünetek hiányában is: alanin-transzferáz (ALT) ≥ a normálérték felső határának ötszöröse (ULN). ), alkalikus foszfatáz (ALP) ≥ 2 ULN (különösen a gamma-glutamil-transzferáz (GGT) koncentrációjának ezzel járó emelkedésével az ALP-szint emelkedését okozó ismert csontpatológia hiányában), az összbilirubin-koncentráció > 2 ULN ALT-vel társulva ≥ 3 ULN. A DILI diagnózisának felállításához azonban lépcsőzetes klinikai és laboratóriumi megközelítés javasolt.

A Roussel Uclaf ok-okozati összefüggés értékelési módszer (RUCAM) skála bizonyítottan értékes eszköz a feltételezett gyógyszer okozta májkárosodás lehetséges ok-okozati összefüggéseinek felmérésére. Májbiopsziát csak akkor szabad elvégezni, ha a feltételezett kiváltó gyógyszer abbahagyását nem követi a májkárosodás javulása ésszerű megfigyelési idő után, vagy ha autoimmun hepatitis (AIH) gyanúja merül fel.

A DILI-nek két típusa van: az intrinsic direkt forma, amely dózisfüggő, és korán az anyag expozíciója után jelentkezik (órák vagy napok), és az idioszinkratikus indirekt forma, amely a környezet és a gazdatényezők közötti kölcsönhatásokból adódik, és nincs összefüggésben. küszöbdózisig, hosszabb látenciaidővel (néhány naptól több hónapig). Ez utóbbi forma előfordulását nehéz felmérni2, és a kemoterápiás gyógyszerekkel végzett kezelés során ez a leggyakoribb.

Egyre több bizonyíték van az idioszinkratikus DILI-re olyan metasztatikus emlőrákban (MBC) szenvedő betegeknél, akik ciklin-dependens kináz 4/6 (CDK4/6) gátlókkal kezelnek. Jelenleg három CDK4/6 gátlót hagytak jóvá MBC kezelésére (palbociclib, ribociclib és abemaciclib), és a ribociclibről beszámoltak arról, hogy a többinél gyakrabban állapítja meg a májkárosodást.

Számos randomizált klinikai vizsgálat kimutatta, hogy ezek a gyógyszerek elfogadható toxicitás mellett javítják a progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS) is a hormonreceptor-pozitív (HR+)/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) MBC-ben. profil. A közelmúltban megjelent jelentések rávilágítottak a randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT) és általában a populáció-alapú megfigyeléses kutatások eltérő szerepére és esetenkénti eltéréseire. Az RCT kiváló belső validitáson alapul, amely a véletlen besoroláson alapul annak biztosítására, hogy a két kezelési ág között az egyetlen különbség az, hogy ki vannak téve a kívánt kezelésnek. Tekintettel a vizsgálatokba bevont betegek és a rutin gyakorlatban tapasztaltak közötti különbségekre, fokozott toxicitásra lehet számítani, ha az RCT-k eredményeit a rutin gyakorlatban alkalmazzák. A populáción alapuló vizsgálatok információt szolgáltathatnak a kezeléssel kapcsolatos toxicitásról. Az érdeklődésünkre számot tartó témát illetően, bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága hasonlónak tűnik az RCT-kben jelentettekhez, a kezelés megszakításának gyakoribb előfordulásáról számoltak be, ami a kezelés hatékonyságát esetlegesen befolyásolja.

Központunknak a CDK4/6 gátlók klinikai gyakorlatba történő bevezetése óta szerzett tapasztalatai szerint (nem publikált adatok) ezen gyógyszerek toxicitása láthatóan gyakoribb és súlyosabb, mint a korábbi publikációkban, főleg regisztrációs vizsgálatokban közölt, és ami a legfontosabb: Jelentős hatással van a kezelt betegek gondozására, sok esetben átmeneti felfüggesztésre, alacsonyabb dózisú újraindításra, sőt végleges elvonásra van szükség, nem beszélve az előírt többletvizsgálati terhekről és a beteg és családja aggályairól. A kezelés ilyen kisiklásának a súlyos klinikai kimenetelekre gyakorolt ​​súlyát még nem értékelték, de ez minden bizonnyal a kevésbé hatékony megoldásokra való átállás lehetséges oka.