Caratteristiche e predittori di danno epatico in pazienti trattati con inibitori della chinasi ciclina-dipendente 4/6 (CDK4/6) con cancro al seno avanzato (ETIC)

Il danno epatico indotto da farmaci (DILI) è una malattia epatica rara che si verifica come reazione all'esposizione a farmaci, prodotti erboristici e integratori alimentari. La sua insorgenza è dovuta all'interazione di diversi fattori di rischio, associati all'agente eziologico, all'ospite e all'ambiente. Il DILI viene solitamente rilevato da un aumento degli enzimi epatici con o senza sintomi di malattia epatica1. Può manifestarsi con una varietà di manifestazioni come colestasi, epatite cronica, steatosi, malattia veno-occlusiva e anche neoplasie. Secondo le ultime linee guida dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL), il DILI dovrebbe essere sospettato quando viene soddisfatta una delle seguenti soglie, anche in assenza di sintomi: alanina transferasi (ALT) ≥ 5 volte il limite superiore della norma (ULN) ), fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 2 ULN (in particolare con concomitanti aumenti delle concentrazioni di gamma-glutamil transferasi (GGT) in assenza di patologie ossee note che determinano l'aumento del livello di ALP), concentrazione di bilirubina totale > 2 ULN associata ad ALT ≥ 3ULN. Tuttavia, per formulare la diagnosi di DILI si raccomanda un approccio clinico e di laboratorio graduale.

La scala Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) si è dimostrata uno strumento prezioso per valutare la possibile causalità del danno epatico con il farmaco sospetto. La biopsia epatica deve essere eseguita solo se la sospensione del farmaco sospettato non è seguita da un miglioramento del danno epatico dopo un ragionevole periodo di osservazione o quando si sospetta un'epatite autoimmune (AIH).

Esistono due tipi di DILI: la forma diretta intrinseca, che è correlata alla dose e si verifica subito dopo l’esposizione all’agente (ore o giorni), e la forma indiretta idiosincratica, che è dovuta alle interazioni tra fattori ambientali e dell’ospite e non è correlata ad una dose soglia, con un periodo di latenza più lungo (da pochi giorni a diversi mesi). L'incidenza di quest'ultima forma è difficile da valutare2 ed è quella maggiormente osservata durante il trattamento con farmaci chemioterapici.

Esistono prove crescenti di DILI idiosincratico nei pazienti con carcinoma mammario metastatico (MBC) sottoposti a terapia con inibitori delle chinasi ciclina dipendenti 4/6 (CDK4/6). Attualmente sono stati approvati tre inibitori CDK4/6 per il trattamento della MBC (palbociclib, ribociclib e abemaciclib) ed è stato segnalato che ribociclib determina un danno epatico più frequentemente rispetto agli altri.

Diversi studi clinici randomizzati hanno dimostrato che questi farmaci migliorano sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) che la sopravvivenza globale (OS) nei MBC positivi al recettore ormonale (HR+)/negativi al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2-) con una tossicità accettabile profilo. Rapporti recenti hanno evidenziato i ruoli distinti e le divergenze occasionali tra studi randomizzati e controllati (RCT) e la ricerca osservazionale basata sulla popolazione, in generale. L'RCT si basa su un'eccellente validità interna, che si basa sulla randomizzazione per garantire che l'unica differenza tra due bracci di trattamento sia la loro esposizione al trattamento di interesse. Date le differenze tra i pazienti reclutati negli studi clinici e quelli osservati nella pratica di routine, ci si potrebbe aspettare un aumento della tossicità quando i risultati degli RCT vengono applicati alla pratica di routine. Gli studi basati sulla popolazione possono fornire informazioni sulla tossicità associata al trattamento. Rispetto all'argomento di nostro interesse, sebbene l'incidenza degli eventi avversi sembri paragonabile a quella riportata negli RCT, è stata segnalata una maggiore incidenza di interruzione del trattamento con possibili implicazioni sull'efficacia del trattamento.

Secondo l’esperienza del nostro Centro dall’introduzione degli inibitori CDK4/6 nella pratica clinica (dati non pubblicati), la tossicità di questi farmaci è apparentemente più frequente e grave di quanto riportato in pubblicazioni precedenti, principalmente studi registrativi, e, soprattutto, produce un impatto significativo sulla gestione dei pazienti trattati, alcuni dei quali necessitano di sospensione temporanea, reintroduzione a dosaggio più basso e persino sospensione definitiva, senza menzionare il peso degli esami aggiuntivi prescritti e le preoccupazioni per il paziente e la sua famiglia. Il peso di tale deragliamento del trattamento sugli esiti clinici difficili non è stato ancora valutato, ma è certamente una potenziale causa del passaggio a opzioni meno efficaci.