Kenmerken en voorspellers van leverschade bij cycline-afhankelijke kinaseremmers 4/6 (CDK4/6)-behandelde patiënten met gevorderde borstkanker (ETIC)

Drug Induced Liver Injury (DILI) is een zeldzame leverziekte die optreedt als reactie op blootstelling aan medicijnen, kruidenproducten en voedingssupplementen. Het begin ervan is te wijten aan de interactie van verschillende risicofactoren, geassocieerd met de veroorzaker, gastheer en omgeving. DILI wordt meestal gedetecteerd door een toename van de leverenzymen, met of zonder symptomen van een leverziekte1. Het kan optreden met een verscheidenheid aan manifestaties, zoals cholestase, chronische hepatitis, steatose, veno-occlusieve ziekte en ook neoplasma. Volgens de laatste richtlijnen van de European Association for the Study of the Liver (EASL) moet DILI worden vermoed als aan een van de volgende drempelwaarden wordt voldaan, zelfs als er geen symptomen zijn: alaninetransferase (ALT) ≥ 5 keer de bovengrens van normaal (ULN ), alkalische fosfatase (ALP) ≥ 2 ULN (vooral met daarmee gepaard gaande verhogingen van de concentraties van gamma-glutamyltransferase (GGT) bij afwezigheid van bekende botpathologie die de stijging van het ALP-niveau veroorzaakt), totale bilirubineconcentratie > 2 ULN geassocieerd met ALAT ≥ 3 ULN. Er wordt echter een stapsgewijze klinische en laboratoriumbenadering aanbevolen om de diagnose DILI te stellen.

Er is aangetoond dat de Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM)-schaal een waardevol hulpmiddel is voor het beoordelen van de mogelijke causaliteit van leverschade met het vermoedelijke medicijn. Leverbiopsie mag alleen worden uitgevoerd als stopzetting van het vermoedelijke boosdoenermedicijn niet wordt gevolgd door verbetering van de leverschade na een redelijke observatieperiode, of als auto-immuunhepatitis (AIH) wordt vermoed.

Er zijn twee soorten DILI: de intrinsieke directe vorm, die dosisafhankelijk is en kort na blootstelling aan het middel optreedt (uren of dagen), en de idiosyncratische indirecte vorm, die het gevolg is van interacties tussen omgevings- en gastheerfactoren, en niet gerelateerd is tot een drempeldosis, met een langere latentieperiode (enkele dagen tot enkele maanden). De incidentie van deze laatste vorm is moeilijk in te schatten2 en wordt het meest waargenomen tijdens behandeling met chemotherapiemedicijnen.

Er zijn steeds meer aanwijzingen voor idiosyncratische DILI bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker (MBC) die therapie ondergaan met cycline-afhankelijke kinasen 4/6 (CDK4/6)-remmers. Momenteel zijn drie CDK4/6-remmers goedgekeurd voor de behandeling van MBC (palbociclib, ribociclib en abemaciclib) en er is gemeld dat ribociclib vaker leverschade vaststelt dan de andere.

Verschillende gerandomiseerde klinische onderzoeken hebben aangetoond dat deze geneesmiddelen zowel de progressievrije overleving (PFS) als de algehele overleving (OS) verbeteren bij hormoonreceptorpositieve (HR+)/humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-) MBC met een aanvaardbare toxiciteit. profiel. Recente rapporten hebben de verschillende rollen en incidentele verschillen benadrukt tussen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) en populatiegebaseerd observationeel onderzoek in het algemeen. De RCT berust op een uitstekende interne validiteit, die gebaseerd is op de randomisatie om ervoor te zorgen dat het enige verschil tussen twee behandelarmen hun blootstelling aan de betreffende behandeling is. Gezien de verschillen tussen patiënten die voor onderzoeken zijn gerekruteerd en patiënten die in de routinepraktijk worden gezien, kan een verhoogde toxiciteit worden verwacht wanneer de resultaten van RCT's worden toegepast op de routinepraktijk. Populatiegebaseerde onderzoeken kunnen informatie verschaffen over de toxiciteit die gepaard gaat met de behandeling. Met betrekking tot het onderwerp dat ons interesseert: hoewel de incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar lijkt met die gerapporteerd in RCT's, is er een hogere incidentie van stopzetting van de behandeling gemeld, met mogelijke implicaties voor de werkzaamheid van de behandeling.

Volgens de ervaring van ons Centrum sinds de introductie van CDK4/6-remmers in de klinische praktijk (niet-gepubliceerde gegevens) komt de toxiciteit van deze geneesmiddelen blijkbaar frequenter en ernstiger voor dan gerapporteerd in eerdere publicaties, voornamelijk in registratieonderzoeken, en, belangrijker nog, leidt dit tot een aanzienlijke impact op de behandeling van de behandelde patiënten, waarbij een aantal van hen tijdelijke schorsing, herintroductie met een lagere dosis en zelfs definitieve stopzetting nodig heeft, zonder melding te maken van de last van de extra voorgeschreven onderzoeken en de zorgen voor de patiënt en haar/zijn familie. Het gewicht van een dergelijke ontsporing van de behandeling op de harde klinische resultaten is nog niet beoordeeld, maar het is zeker een mogelijke oorzaak van het overstappen op minder effectieve opties.