Charakterystyka i czynniki predykcyjne uszkodzenia wątroby u pacjentów leczonych inhibitorami kinaz zależnych od cyklin 4/6 (CDK4/6) z zaawansowanym rakiem piersi (ETIC)

Indukowane lekami uszkodzenie wątroby (DILI) to rzadka choroba wątroby, która pojawia się w reakcji na narażenie na leki, produkty ziołowe i suplementy diety. Jej początek wynika z interakcji kilku czynników ryzyka, związanych z czynnikiem sprawczym, żywicielem i środowiskiem. DILI jest zwykle wykrywane na podstawie wzrostu aktywności enzymów wątrobowych z objawami choroby wątroby lub bez nich1. Może objawiać się różnymi objawami, takimi jak cholestaza, przewlekłe zapalenie wątroby, stłuszczenie, choroba zarostowa żył, a także nowotwór. Według ostatnich wytycznych Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Wątrobą (EASL) DILI należy podejrzewać, gdy spełniony zostanie jeden z poniższych progów, nawet przy braku objawów: transferaza alaninowa (ALT) ≥ 5-krotność górnej granicy normy (GGN) ), fosfataza alkaliczna (ALP) ≥ 2 GGN (szczególnie z towarzyszącym zwiększeniem stężenia transferazy gamma-glutamylowej (GGT) przy braku znanej patologii kości powodującej wzrost poziomu ALP), stężenie bilirubiny całkowitej > 2 GGN związane z ALT ≥ 3 GŁN. Jednak w celu rozpoznania DILI zaleca się stopniowe podejście kliniczne i laboratoryjne.

Wykazano, że skala metody oceny przyczynowości Roussel Uclaf (RUCAM) jest cennym narzędziem do oceny możliwej przyczynowości uszkodzenia wątroby w związku z podejrzanym lekiem. Biopsję wątroby należy wykonać tylko wtedy, gdy po odstawieniu podejrzanego leku nie następuje poprawa uszkodzenia wątroby po rozsądnym okresie obserwacji lub gdy podejrzewa się autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH).

Istnieją dwa typy DILI: wewnętrzna postać bezpośrednia, która jest zależna od dawki i pojawia się wkrótce po ekspozycji na środek (godziny lub dni) oraz idiosynkratyczna postać pośrednia, która wynika z interakcji między czynnikami środowiskowymi i gospodarzem i nie jest powiązana do dawki progowej, z dłuższym okresem utajenia (kilka dni do kilku miesięcy). Częstość występowania tej ostatniej postaci jest trudna do oszacowania2 i jest najczęściej obserwowaną podczas leczenia lekami chemioterapeutycznymi.

Istnieje coraz więcej dowodów na idiosynkratyczny DILI u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami (MBC) poddawanych terapii inhibitorami kinaz zależnych od cyklin 4/6 (CDK4/6). Obecnie zatwierdzono trzy inhibitory CDK4/6 do leczenia MBC (palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib), przy czym donoszono, że rybocyklib częściej niż inne określa uszkodzenie wątroby.

Kilka randomizowanych badań klinicznych wykazało, że leki te poprawiają zarówno przeżycie wolne od progresji (PFS), jak i przeżycie całkowite (OS), u chorych na raka MBC z dodatnim receptorem hormonalnym (HR+)/receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2-ujemnego (HER2-) przy akceptowalnej toksyczności profil. Ostatnie raporty podkreśliły odrębną rolę i sporadyczne rozbieżności między randomizowanymi badaniami kontrolowanymi (RCT) a ogólnie populacyjnymi badaniami obserwacyjnymi. RCT opiera się na doskonałej wiarygodności wewnętrznej, która opiera się na randomizacji w celu zapewnienia, że ​​jedyną różnicą między dwoma ramionami leczenia jest ich narażenie na dany lek. Biorąc pod uwagę różnice między pacjentami rekrutowanymi do badań a pacjentami obserwowanymi w rutynowej praktyce, można spodziewać się zwiększonej toksyczności, gdy wyniki RCT zostaną zastosowane w rutynowej praktyce. Badania populacyjne mogą dostarczyć informacji na temat toksyczności związanej z leczeniem. W interesującym nas temacie, choć częstość występowania działań niepożądanych wydaje się porównywalna z raportowaną w RCT, odnotowano większą częstość przerwania leczenia, co może mieć wpływ na skuteczność leczenia.

Z doświadczeń naszego Centrum od czasu wprowadzenia do praktyki klinicznej inhibitorów CDK4/6 (dane niepublikowane) wynika, że ​​toksyczność tych leków występuje częściej i jest poważniejsza niż podawano w poprzednich publikacjach, głównie w badaniach rejestracyjnych, a co najważniejsze, powoduje znaczący wpływ na postępowanie z leczonymi pacjentami, przy czym wielu z nich wymaga tymczasowego zawieszenia, ponownego wprowadzenia w niższej dawce, a nawet definitywnego odstawienia, nie wspominając o ciężarze przepisanych dodatkowych badań i obawach dla pacjenta i jego rodziny. Nie oszacowano jeszcze wpływu takiego wykolejenia leczenia na twarde wyniki kliniczne, ale z pewnością jest to potencjalna przyczyna przejścia na mniej skuteczne opcje.