Sykliinistä riippuvaisten kinaasi-inhibiittoreiden maksavaurion ominaisuudet ja ennustajat 4/6 (CDK4/6) - Hoidetut potilaat, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä (ETIC)

Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio (DILI) on harvinainen maksasairaus, joka ilmenee reaktiona altistumisesta lääkkeille, kasviperäisille tuotteille ja ravintolisille. Sen puhkeaminen johtuu useiden riskitekijöiden vuorovaikutuksesta, jotka liittyvät taudinaiheuttajaan, isäntään ja ympäristöön. DILI havaitaan yleensä maksaentsyymien nousuna, johon liittyy tai ei ole maksasairauden oireita1. Sitä voi esiintyä erilaisissa ilmenemismuodoissa, kuten kolestaasi, krooninen hepatiitti, steatoosi, laskimotukostauti ja myös kasvain. Euroopan maksatutkimusjärjestön (EASL) viimeisimpien ohjeiden mukaan DILI:tä tulee epäillä, kun jokin seuraavista kynnysarvoista täyttyy, vaikka oireita ei olisikaan: alaniinitransferaasi (ALT) ≥ 5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ), alkalinen fosfataasi (ALP) ≥ 2 ULN (erityisesti siihen liittyvän gamma-glutamyylitransferaasin (GGT) pitoisuuksien kohoamisen vuoksi, kun ei tunneta ALP-tason nousua aiheuttavaa luupatologiaa), kokonaisbilirubiinipitoisuus > 2 ULN, joka liittyy ALT:hen ≥ 3 ULN. DILI-diagnoosin tekemiseen suositellaan kuitenkin vaiheittaista kliinistä ja laboratoriomenetelmää.

Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) -asteikon on osoitettu olevan arvokas työkalu arvioitaessa epäillyn lääkkeen aiheuttamaa maksavaurion mahdollista syy-yhteyttä. Maksabiopsia tulee tehdä vain, jos epäillyn syyllisen lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen maksavaurio ei parane kohtuullisen tarkkailuajan jälkeen tai jos epäillään autoimmuunihepatiittia (AIH).

DILI:tä on kahta tyyppiä: luontainen suora muoto, joka on annoksesta riippuvainen ja esiintyy varhain aineen altistuksen jälkeen (tunteja tai päiviä), ja idiosynkraattinen epäsuora muoto, joka johtuu ympäristön ja isäntätekijöiden välisistä vuorovaikutuksista ja joka ei liity toisiinsa. kynnysannokseen, pidemmällä latenssijaksolla (muutamasta päivästä useisiin kuukausiin). Tämän jälkimmäisen muodon ilmaantuvuutta on vaikea arvioida2, ja se on eniten havaittu kemoterapialääkkeiden aikana.

On yhä enemmän todisteita idiosynkraattisesta DILI:stä potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä (MBC), jotka saavat hoitoa sykliiniriippuvaisten kinaasien 4/6 (CDK4/6) estäjillä. Tällä hetkellä kolme CDK4/6-estäjää on hyväksytty MBC:n hoitoon (palbociclib, ribociclib ja abemaciclib) ja ribosiclibin on raportoitu määrittävän maksavaurion useammin kuin muut.

Useat satunnaistetut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä lääkkeet parantavat sekä etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) että kokonaiseloonjäämistä (OS) hormonireseptoripositiivisessa (HR+)/ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2-negatiivisessa (HER2-) MBC:ssä hyväksyttävällä toksisuudella profiili. Viimeaikaiset raportit ovat korostaneet erillisiä rooleja ja satunnaisia ​​eroja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten (RCT) ja väestöpohjaisen havainnointitutkimuksen välillä yleensä. RCT perustuu erinomaiseen sisäiseen validiteettiin, joka perustuu satunnaistukseen sen varmistamiseksi, että ainoa ero kahden hoitohaaran välillä on niiden altistuminen kiinnostuksen kohteena olevalle hoidolle. Ottaen huomioon erot tutkimuksiin värvättyjen potilaiden ja rutiinikäytännöissä havaittujen potilaiden välillä, voidaan odottaa lisääntynyttä toksisuutta, kun RCT-tuloksia sovelletaan rutiinikäytäntöön. Väestöpohjaiset tutkimukset voivat antaa tietoa hoitoon liittyvästä toksisuudesta. Mitä tulee kiinnostavaan aiheeseen, vaikka haittatapahtumien ilmaantuvuus näyttää olevan verrattavissa RCT-tutkimuksissa raportoituihin, hoidon keskeyttämisen esiintyvyyttä on raportoitu useammin, mikä saattaa vaikuttaa hoidon tehokkuuteen.

Keskustemme kokemuksen mukaan CDK4/6-estäjien kliinisen käytännön käyttöönoton jälkeen (julkaisemattomat tiedot) näiden lääkkeiden toksisuus on ilmeisesti yleisempää ja vakavampaa kuin aiemmissa julkaisuissa, pääasiassa rekisteröintitutkimuksissa, on raportoitu, ja mikä tärkeintä, aiheuttaa merkittävä vaikutus hoidettujen potilaiden hoitoon, sillä useat heistä tarvitsevat väliaikaisen keskeytyksen, hoidon aloittamisen uudelleen pienemmällä annoksella ja jopa lopullisen lopettamisen, puhumattakaan määrättyjen ylimääräisten tutkimusten taakasta ja potilaalle ja hänen perheelleen kohdistuvista huolenaiheista. Tällaisen hoidon suistumisen painoarvoa koviin kliinisiin tuloksiin ei ole vielä arvioitu, mutta se on varmasti mahdollinen syy siirtymiseen vähemmän tehokkaisiin vaihtoehtoihin.