Características e preditores de lesão hepática em pacientes tratados com inibidores de quinase dependentes de ciclina 4/6 (CDK4/6) com câncer de mama avançado (ETIC)

Lesão hepática induzida por medicamentos (DILI) é uma doença hepática rara que ocorre como reação à exposição a medicamentos, produtos fitoterápicos e suplementos dietéticos. Seu aparecimento se deve à interação de diversos fatores de risco, associados ao agente causador, hospedeiro e ambiente. A DILI é geralmente detectada por um aumento nas enzimas hepáticas com ou sem sintomas de doença hepática1. Pode ocorrer com diversas manifestações como colestase, hepatite crônica, esteatose, doença veno-oclusiva e também neoplasia. De acordo com as últimas diretrizes da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL), deve-se suspeitar de DILI quando um dos seguintes limiares for atingido, mesmo na ausência de sintomas: alanina transferase (ALT) ≥ 5 vezes o limite superior do normal (LSN ), fosfatase alcalina (ALP) ≥ 2 LSN (particularmente com elevações concomitantes nas concentrações de gama-glutamil transferase (GGT) na ausência de patologia óssea conhecida que leva ao aumento do nível de ALP), concentração de bilirrubina total > 2 LSN associada a ALT ≥ 3 ULN. No entanto, recomenda-se uma abordagem clínica e laboratorial gradual para fazer o diagnóstico de DILI.

A escala Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) demonstrou ser uma ferramenta valiosa para avaliar a possível causalidade de danos hepáticos com o medicamento suspeito. A biópsia hepática deve ser realizada apenas se a descontinuação do medicamento suspeito não for seguida de melhora do dano hepático após um período de observação razoável, ou quando houver suspeita de hepatite autoimune (AIH).

Existem dois tipos de DILI: a forma direta intrínseca, que está relacionada à dose e ocorre logo após a exposição ao agente (horas ou dias), e a forma indireta idiossincrática, que se deve a interações entre fatores ambientais e do hospedeiro, e não está relacionada até uma dose limite, com um período de latência mais longo (alguns dias a vários meses). A incidência desta última forma é de difícil avaliação2 e é a mais observada durante o tratamento com quimioterápicos.

Há evidências crescentes de DILI idiossincrática em pacientes com câncer de mama metastático (MBC) submetidos a terapia com inibidores de quinases 4/6 dependentes de ciclina (CDK4/6). Atualmente, três inibidores de CDK4/6 foram aprovados para o tratamento de MBC (palbociclib, ribociclibe e abemaciclib) e foi relatado que ribociclibe determina lesão hepática com mais frequência do que os outros.

Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram que esses medicamentos melhoram a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) em MBC com receptor hormonal positivo (HR +) / receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) com uma toxicidade aceitável perfil. Relatórios recentes destacaram os papéis distintos e as divergências ocasionais entre ensaios clínicos randomizados (ECR) e pesquisas observacionais de base populacional, em geral. O ECR baseia-se numa excelente validade interna, que se baseia na aleatorização para garantir que a única diferença entre dois braços de tratamento é a sua exposição ao tratamento de interesse. Dadas as diferenças entre os pacientes recrutados para os ensaios e os observados na prática de rotina, pode ser esperado um aumento da toxicidade quando os resultados dos ECR são aplicados à prática de rotina. Estudos de base populacional podem fornecer informações sobre a toxicidade associada ao tratamento. Com relação ao tema de nosso interesse, embora a incidência de eventos adversos pareça comparável à relatada em ECRs, foi relatada uma maior incidência de descontinuação do tratamento com possíveis implicações na eficácia do tratamento.

De acordo com a experiência do nosso Centro desde a introdução dos inibidores de CDK4/6 na prática clínica (dados não publicados), a toxicidade destes medicamentos é aparentemente mais frequente e grave do que o relatado em publicações anteriores, principalmente ensaios de registo, e, o mais importante, produz um impacto significativo no manejo dos pacientes tratados, sendo que alguns deles necessitaram de suspensão temporária, reintrodução em dose menor e até retirada definitiva, sem falar no peso dos exames extras prescritos e nas preocupações do paciente e de sua família. O peso desse descarrilamento do tratamento nos resultados clínicos concretos ainda não foi avaliado, mas é certamente uma causa potencial da mudança para opções menos eficazes.