Egenskaper och prediktorer för leverskada hos cyklinberoende kinashämmare 4/6 (CDK4/6)-behandlade patienter med avancerad bröstcancer (ETIC)

Läkemedelsinducerad leverskada (DILI) är en sällsynt leversjukdom som uppstår som en reaktion på exponering för läkemedel, växtbaserade produkter och kosttillskott. Dess uppkomst beror på interaktionen mellan flera riskfaktorer, associerade med orsakande agens, värd och miljö. DILI upptäcks vanligtvis genom en ökning av leverenzymer med eller utan symtom på leversjukdom1. Det kan uppstå med en mängd olika manifestationer såsom kolestas, kronisk hepatit, steatos, veno-ocklusiv sjukdom och även neoplasm. Enligt de senaste riktlinjerna från European Association for the Study of the Liver (EASL) ska DILI misstänkas när ett av följande tröskelvärden är uppfyllt, även i frånvaro av symtom: alanintransferas (ALT) ≥ 5 gånger övre normalgräns (ULN) ), alkaliskt fosfatas (ALP) ≥ 2 ULN (särskilt med åtföljande förhöjda koncentrationer av gamma-glutamyltransferas (GGT) i frånvaro av känd benpatologi som driver ökningen av ALP-nivån), total bilirubinkoncentration > 2 ULN associerad med ALT ≥ 3 ULN. Emellertid rekommenderas ett stegvis kliniskt och laboratoriemässigt tillvägagångssätt för att ställa diagnosen DILI.

Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM)-skalan har visat sig vara ett värdefullt verktyg för att bedöma den möjliga orsaken till leverskada med det misstänkta läkemedlet. Leverbiopsi bör endast utföras om utsättande av det misstänkta läkemedlet inte följs av förbättring av leverskadan efter en rimlig observationsperiod, eller när autoimmun hepatit (AIH) misstänks.

Det finns två typer av DILI: den inneboende direkta formen, som är dosrelaterad och inträffar tidigt efter agentexponering (timmar eller dagar), och den idiosynkratiska indirekta formen, som beror på interaktioner mellan miljö och värdfaktorer, och inte är relaterad till en tröskeldos, med en längre latensperiod (några dagar till flera månader). Förekomsten av denna senare form är svår att bedöma2 och är den som observeras mest under behandling med cytostatika.

Det finns ökande bevis för idiosynkratisk DILI hos patienter med metastaserande bröstcancer (MBC) som genomgår terapi med cyklinberoende kinaser 4/6 (CDK4/6)-hämmare. För närvarande har tre CDK4/6-hämmare godkänts för behandling av MBC (palbociclib, ribociclib och abemaciclib) och ribociclib har rapporterats fastställa leverskada oftare än de andra.

Flera randomiserade kliniska prövningar har visat att dessa läkemedel förbättrar både progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) i hormonreceptorpositiv (HR+)/human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-) MBC med en acceptabel toxicitet profil. Nyligen genomförda rapporter har belyst de distinkta rollerna och enstaka skillnaderna mellan randomiserade kontrollerade studier (RCT) och populationsbaserad observationsforskning i allmänhet. RCT:n vilar på utmärkt intern validitet, som är baserad på randomiseringen för att säkerställa att den enda skillnaden mellan två behandlingsarmar är deras exponering för behandlingen av intresse. Med tanke på skillnaderna mellan patienter som rekryterats till prövningar och de som ses i rutinpraxis, kan ökad toxicitet förväntas när resultaten av RCT tillämpas på rutinpraxis. Populationsbaserade studier kan ge information om toxicitet i samband med behandling. När det gäller ämnet av vårt intresse, även om förekomsten av biverkningar verkar jämförbar med den som rapporterats i RCT, har en högre förekomst av behandlingsavbrott med möjliga implikationer på behandlingseffekt rapporterats.

Enligt erfarenheterna från vårt center sedan införandet av CDK4/6-hämmare i klinisk praxis (opublicerade data), är toxiciteten av dessa läkemedel tydligen mer frekvent och allvarlig än vad som rapporterats i tidigare publikationer, främst registreringsprövningar, och, viktigast av allt, ger en betydande inverkan på hanteringen av de behandlade patienterna, med ett antal av dem som behöver tillfälligt avstängning, återinförande i lägre dos och till och med definitivt utsättning, utan att nämna bördan av extra undersökningar som föreskrivs och oron för patienten och hennes/hans familj. Vikten av en sådan behandlingsurspårning på svåra kliniska resultat har inte bedömts ännu, men det är verkligen en potentiell orsak till att byta till mindre effektiva alternativ.