임신 중 혈전성 미세혈관병증 진단을 위한 진단 알고리즘의 유용성

소개 산모 사망률은 국가 발전 수준을 나타내는 중요한 지표입니다. 산모의 사망은 모든 재태 주령 또는 산후 42일 이내의 직간접적 원인에 의한 임신 중 사망으로 간주됩니다. UN은 밀레니엄 개발 목표(Millennium Development Goals)에서 2015년까지 전 세계 모든 국가에서 산모 사망률을 3/4로 줄일 것을 제안했습니다. 콜롬비아는 직접 원인으로 인한 사망률을 줄이는 데 큰 진전을 이루었지만 간접 원인으로 인한 사망은 줄지 않았습니다. 부분적으로 문제는 알려진 것이 거의 없고 연구가 부족한 콜롬비아와 같은 중간 소득 국가에서 이러한 질병의 발생률과 특성에 대한 지식 격차가 크다는 것입니다.

aHUS는 매우 희귀한 질환으로 정의되어 있어 일반적으로 감별 진단으로 간주되지 않습니다. 이 질환은 종종 혈장 교환을 통한 표준 치료에도 불구하고 높은 사망률을 보이는 말기 신질환으로 진행됩니다. 최근 몇 년 동안 aHUS 환자의 내피 손상 유도에서 보체 시스템이 수행하는 역할은 특정 보체 인자를 암호화하는 유전자의 다중 돌연변이 및 다형성을 특성화함으로써 확립되었습니다. 최근 aHUS 환자의 전향적 연구에서 에쿨리주맙(복합체 형성 막 공격을 차단하는 말단 부분 보체를 억제하는 단일클론 항체)을 사용한 치료는 장기 신장 기능의 현저한 개선 및 현저한 감소와 함께 TMA의 신속하고 지속적인 중단을 입증했습니다. 신대체요법(RRT) 또는 혈장교환술이 필요한 경우.

문헌에 따르면 aHUS의 유병률은 남성보다 성인 여성에서 더 높으며 여성의 모든 사례 중 21%가 임신과 관련하여 발생합니다. 그러나 이 그룹의 접근 방식과 치료는 진단 및 치료 문제를 나타냅니다. 많은 임상 양상이 특히 HELLP 증후군(용혈, 상승된 간 효소 및 낮은 혈소판).

정당화 및 문제 설명 산부인과 환자에서 임상의의 과제는 비특이 증상 및 실험실 결과를 모두 사용하여 감별 진단을 식별하고 평가하여 서로 다른 TMA(이 경우 aHUS와 관련된 다른 병리학)를 구분하는 좁은 선을 만드는 것입니다. HELLP 증후군, AFLP(Acute Fatty Liver of Pregnancy), 패혈증 및 자간전증과 같은 임신뿐만 아니라 aHUS의 많은 임상적 특징을 공유하고 결과적으로 임산부 및 산후 여성에게 진단적 문제를 일으킬 수 있는 기타 미세혈관병증에 영향을 미칠 수 있습니다.

이를 위해서는 임신 및 산후에 발생할 수 있는 TMA와 관련된 병리를 잘못 식별할 가능성을 최소화하는 정확한 진단을 유도하는 모델 또는 알고리즘이 필요합니다. 임산부의 TMA에 대한 이 진단 알고리즘은 건강 개선에 영향을 미치고 전 세계적으로 건강에 도움이 될 수 있습니다. 현재 두 개의 합의 문서(스페인과 콜롬비아)는 TMA가 의심되는 환자에 대한 체계적인 접근과 유용한 진단 순서도를 제시합니다. 콜롬비아 컨센서스 흐름도는 2014년 12월에 개발되어 2015년 8월에 발표되었습니다. 그러나 이러한 진단적 접근법은 산과 인구에서 검증된 적이 없습니다. 따라서 다음과 같은 연구문제를 제시한다.

콜롬비아 합의에 의해 제안된 혈전성 미세혈관병증의 진단 순서도는 중환자 산과 환자에서 적절한 분류를 초래합니까?

목표 일반 목표

• 콜롬비아에서 제안된 컨센서스 흐름도를 사용하여 산부인과 중환자에서 TMA 발생률을 추정합니다.

특정 목표

• 콜롬비아 카르타헤나의 임산부 및 산후 여성의 단일 센터 중환자 치료 코호트에서 콜롬비아 합의 흐름도에 따라 산과 중환자의 TMA 발생률을 전문가 판단/의견과 비교합니다.
• 동의 정도를 추정하기 위해(즉, 산부인과 중환자에서 두 가지 분류(콜롬비아 컨센서스 흐름도 및 전문가 판단에 따름)의 카파 지수).
• aHUS가 있는 산과 중환자에서 합병증 및 불리한 결과(사망, 기계 환기, 승압기 지원, 자궁 절제술, 수혈, 중환자실 체류 기간 연장, 다발성 장기 기능 장애)의 위험을 추정하기 위해, (콜롬비아 컨센서스 흐름도 및 전문가 판단 ).
• 연구된 두 가지 분류(콜롬비아 컨센서스 흐름도 및 전문가 판단)에 따라 aHUS가 있는 산과 중환자에서 퇴원 후 30일째 생존을 추정하고 질병의 중증도를 나타낼 수 있는 변수가 있는지 확인합니다.

제안된 방법론 중환자 산과 환자의 후 향적 코호트 연구. 이를 위해 TMA의 두 가지 분류가 고려되고 임신 및 산후 환자에서 평가될 것입니다. 하나는 TMA의 콜롬비아 합의 알고리즘을 기반으로 하고 다른 하나는 이 목적을 위해 고유하게 선택된 고도로 자격을 갖춘 전문가의 임상 결과를 기반으로 합니다. 황금 표준으로 간주됩니다.

적격 연구 모집단 2006년에서 2011년 사이에 콜롬비아 카르타헤나에 있는 제3차 센터(제스티온 살루드 클리닉)의 내외과 ICU에 등록된 모든 산과 입원 환자가 이 연구에 포함됩니다.

동의/비동의를 탐지하기 위한 샘플 크기 추정 일반 인구에서 TMA의 유병률은 매우 낮지만 임산부에서는 빈도가 증가(오클라호마 TTP 레지스트리 데이터에서 추정된 분만 1,000건당 1건)에 기반하여 낮은 수준의 동의를 찾습니다. (null 값) 검정력 80%, 임상적으로 허용되는 동의 수준(효과 크기) 0.9, 양성 등급 비율 0.7로 중간(0.6)보다 우수함 일부 누락된 데이터가 예상되는 경우 샘플이 최소 20% 이상이어야 하므로 샘플 크기는 75개 케이스여야 합니다.

데이터베이스 식별 및 환자의 선택 기준

임신 및/또는 패혈증과 관련된 고혈압 장애 진단으로 ICU에 입원하고 임신 관련 혈전성 미세혈관병증에 대한 다음 기준을 충족하는 환자가 포함됩니다: 혈소판 감소증 <150.000 cells/mL 플러스 비면역 용혈성 빈혈(Hb 미만 11gm/L 플러스 젖산 탈수소효소(LDH) > 600 U/L), 따라서 콜롬비아 컨센서스 알고리즘이 제안한 두 가지 주요 질병에 대해 다음 알고리즘이 설정됩니다.

• 혈전성 혈소판감소성 자반병(TTP): 혈소판 <30.000 cells/mL + 신경학적 손상, 또는 신경학적 손상은 없지만 크레아티닌 수치 <1.7mg/dl.
• 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS): 혈소판 수 >30.000 cells/mL, 플러스 크레아티닌 > 1.7mg/dl, 신경 손상 여부 또는 WHO 기능 장애 기준에 따른 다른 장기 기능 장애.
• 임신 중 급성 지방간(AFLP) 및 HELLP 증후군과 같은 다른 진단도 표준 정의를 사용하여 고려됩니다. 마지막으로, 위의 어떤 것으로도 분류되지 않은 환자는 표준 국제 정의에 따라 적절하게 중증 자간전증 또는 패혈증으로 정의됩니다.

두(2) 개의 전문가 그룹이 정의됩니다. 첫 번째 그룹(그룹 1)은 MAT 및 aHUS 접근 방식에 대한 폭넓은 경험이 있는 2명의 신장 전문의와 2명의 산부인과 의사(JC, JN, JT, RB)로 구성됩니다. 각 전문가는 개별적으로 데이터를 평가합니다. 한편, 두 번째 그룹(그룹 2로 정의됨)은 2명의 집중 치료사(JARS, GO)로 구성되며, 이 그룹은 이미 경로를 사용하는 ICU 데이터베이스의 환자에 대해 다른 임상 지침 없이 콜롬비아 합의 흐름도를 적용합니다. 소급 샘플에 대한 합의에 의해 설명됩니다.

데이터 분석 모든 데이터는 Microsoft Excel©의 데이터베이스에서 수집되고 Stata 14 통계 패키지(Windows용 Stata 14; StataCorp, College Station, TX, USA)에서 분석됩니다. P<0.05는 모든 분석에서 유의한 것으로 간주됩니다.

TMA 진단으로 계층화된 연구 그룹의 설명 데이터가 요약표로 제공됩니다. 연속 데이터는 데이터 정상성에 따라 평균 ± 표준 편차(SD) 또는 사분위수 범위(IQR)의 중앙값으로 보고됩니다. 변수의 정규성은 Shapiro-Wilk 테스트에 의해 평가됩니다. 범주별 데이터는 백분율로 보고됩니다.

두 그룹 간의 진단적 일치(콜롬비아 합의 흐름도 대 전문가 의견)가 평가됩니다. 각 분류의 누적 발생률을 보고하고 Kappa 지수를 사용하여 비교할 것입니다. Kappa 지수는 우연을 넘어선 일치의 척도입니다. 0 미만의 값은 일치하지 않음을 나타내고 0.41에서 0.60 사이의 값은 중간 정도의 일치를 나타냅니다. 0.60 이상의 값은 매우 양호하거나 우수한 것으로 간주됩니다.

TMA 그룹(TTP 또는 aHUS) 간의 불리한 결과 비율은 범주형 데이터에 대한 카이제곱 테스트 또는 연속 데이터에 대한 t-테스트를 ​​사용하여 비교됩니다. 비정규 데이터는 중앙값의 비모수 검정을 통해 비교됩니다. 조잡하고 조정된 다변수 로지스틱 회귀 분석을 수행하여 TMA 진단에 의한 불리한 결과에 대한 독립적인 위험 요소를 결정합니다. 데이터는 95% 신뢰 구간의 조정되지 않은 승산비 또는 조정된 승산비로 표시됩니다. 연구 모집단에서 aHUS의 두 가지 분류에 대해 Kaplan-Mayer도 계산됩니다.

이후 1군과 2군 사이에서 각 환자에 대한 일치 분석을 실시한다. 두 군에서 다르게 분류된 환자(중복, 중복, 모방 진단으로 정의)를 독립적으로 분석하여 해당 상황을 초래한 특성을 찾는다. 동의하지 않는 경우 그룹 1에서 수행한 기존의 임상적 근사치 및 진단이 표준으로 간주됩니다.

최종 분석에서 1차 및 2차 결과와 모든 제안은 모든 저자를 포함하는 회의에서 공개되고 콜롬비아 합의 흐름도에 대한 조정은 적절하게 전달됩니다. 이 회의 후에 이 모집단에 대한 순서도를 조정하기 위한 결론 및 권장 사항이 생성됩니다.

예상 결과 콜롬비아 북부에서만 2014년에 TMA 진단이 감별 진단이었던 병리와 관련된 산모 사망 사례가 최소 4건 있었습니다. 2015년 중반까지 콜롬비아에서는 4,000건 이상의 중증 산모 이환 사례가 문서화되었으며 진단은 고혈압 임신 장애로 정의되었으므로 산과 환자의 다른 TMA를 구별하기 위한 적절한 알고리즘을 제안하면 aHUS의 과소 진단을 최소화할 수 있습니다.