Nützlichkeit eines diagnostischen Algorithmus zur Diagnose thrombotischer Mikroangiopathien in der Schwangerschaft

Einleitung Die Müttersterblichkeit ist ein wichtiger Indikator für den Entwicklungsstand eines Landes. Müttersterblichkeit gilt als Tod in der Schwangerschaft in jedem Gestationsalter oder bis zu 42 Tage nach der Geburt, entweder durch direkte oder indirekte Ursachen. Die Vereinten Nationen haben in ihren Millenniums-Entwicklungszielen vorgeschlagen, die Müttersterblichkeitsrate bis 2015 in allen Ländern weltweit um drei Viertel zu senken. Kolumbien hat große Fortschritte bei der Reduzierung der Sterblichkeit durch direkte Ursachen gemacht, nicht jedoch bei Todesfällen durch indirekte Ursachen. Das Problem ist zum Teil die große Wissenslücke in Bezug auf das Auftreten und die Merkmale dieser Krankheiten in Ländern mit mittlerem Einkommen wie Kolumbien, wo sehr wenig bekannt ist und kaum geforscht wird.

aHUS ist als ultraseltene Erkrankung definiert und wird daher in der Regel nicht als Differenzialdiagnose betrachtet. Diese Krankheit entwickelt sich trotz Standardbehandlung mit Plasmaaustausch häufig zu einer Nierenerkrankung im Endstadium mit einer hohen Sterblichkeit. In den letzten Jahren wurde die Rolle, die das Komplementsystem bei der Induktion von Endothelschäden bei Patienten mit aHUS spielt, durch die Charakterisierung multipler Mutationen und Polymorphismen in Genen, die bestimmte Komplementfaktoren codieren, etabliert. Kürzlich hat die Behandlung mit Eculizumab (monoklonaler Antikörper, der den Membranangriff der terminalen Komponente des Komplementblockers hemmt) in prospektiven Studien bei Patienten mit aHUS eine schnelle und anhaltende Unterbrechung der TMA gezeigt, mit einer signifikanten Verbesserung der langfristigen Nierenfunktion und einer signifikanten Reduktion wenn eine Nierenersatztherapie (RRT) oder Plasmapherese erforderlich ist.

Die Literatur berichtet, dass die Prävalenz von aHUS bei erwachsenen Frauen höher ist als bei Männern und dass 21 % aller Fälle bei Frauen im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft auftreten. Der Ansatz und die Behandlung dieser Gruppe stellt jedoch eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar, da viele der Krankheitsbilder denen anderer gut definierter Störungen in der geburtshilflichen Population ähneln, mit einem hohen Risiko für Fehldiagnosen, insbesondere beim HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Blutplättchenzahl).

Begründung und Problemstellung Die Herausforderung des Klinikers bei geburtshilflichen Patientinnen besteht darin, eine Differentialdiagnose zu identifizieren und zu bewerten, sowohl mit unspezifischen Symptomatologien als auch mit Laborergebnissen, was zu einer schmalen Linie führt, die die verschiedenen TMAs, in diesem Fall aHUS, mit anderen verwandten Pathologien trennt Schwangerschaft wie HELLP-Syndrom, akute Fettleber der Schwangerschaft (AFLP), Sepsis und Präeklampsie sowie andere Mikroangiopathien, die viele der klinischen Merkmale von aHUS teilen und folglich eine diagnostische Herausforderung für schwangere und postpartale Frauen darstellen können.

Dazu wird ein Modell oder Algorithmus benötigt, der zu einer genauen Diagnose führt und die Wahrscheinlichkeit einer falschen Identifizierung von Pathologien im Zusammenhang mit TMA minimiert, die während der Schwangerschaft und nach der Geburt ausgelöst werden können. Dieser Diagnosealgorithmus für TMA bei Schwangeren wird sich auf die Verbesserung der Gesundheit auswirken und könnte einen globalen Nutzen für die Gesundheit haben. Derzeit präsentieren zwei Konsensdokumente (aus Spanien und Kolumbien) einen systematischen Ansatz und ein nützliches diagnostisches Flussdiagramm für Patienten mit Verdacht auf eine TMA. Das kolumbianische Konsens-Flussdiagramm wurde im Dezember 2014 entwickelt und im August 2015 veröffentlicht. Diese diagnostischen Ansätze wurden jedoch nie in der geburtshilflichen Population validiert. Daher wird folgende Forschungsfrage gestellt:

Führt das vom kolumbianischen Konsensus vorgeschlagene Diagnose-Flussdiagramm thrombotischer Mikroangiopathien zu einer korrekten Klassifizierung bei kritisch kranken Geburtspatientinnen?

Ziele Allgemeines Ziel

• Schätzung der Inzidenz von TMAs bei geburtshilflichen, kritisch kranken Patienten unter Verwendung des in Kolumbien vorgeschlagenen Konsensus-Flussdiagramms.

Bestimmte Ziele

• Vergleich der TMA-Inzidenz bei geburtshilflich kritisch kranken Patienten gemäß dem kolumbianischen Konsens-Flussdiagramm im Vergleich zu Expertenurteilen/-meinungen in einer Single-Center-Intensivversorgungskohorte von schwangeren und postpartalen Frauen aus Cartagena, Kolumbien.
• Um den Grad der Übereinstimmung abzuschätzen (d.h. Kappa-Index) der beiden Klassifikationen (durch kolumbianisches Konsens-Flussdiagramm und Expertenmeinung) bei geburtshilflich kritisch kranken Patienten.
• Abschätzung des Risikos von Komplikationen und unerwünschten Folgen (Tod, mechanische Beatmung, Unterstützung durch Vasopressoren, Hysterektomie, Transfusionen, verlängerter Aufenthalt auf der Intensivstation und Funktionsstörungen mehrerer Organe) bei geburtshilflich kritisch kranken Patienten mit aHUS (kolumbianisches Konsens-Flussdiagramm und Expertenurteil). ).
• Schätzen Sie das Überleben 30 Tage nach der Entlassung bei geburtshilflich kritisch kranken Patienten mit aHUS gemäß zwei untersuchten Klassifikationen (das kolumbianische Konsens-Flussdiagramm und das Expertenurteil) und bestimmen Sie, ob es Variablen gibt, die den Schweregrad der Erkrankung anzeigen können.

Vorgeschlagene Methodik Eine retrospektive Kohortenstudie von kritisch kranken geburtshilflichen Patientinnen. Zu diesem Zweck werden zwei Klassifikationen von TMAs in Betracht gezogen und bei schwangeren und postpartalen Patientinnen bewertet, eine basiert auf dem kolumbianischen Konsensalgorithmus von TMAs und die andere auf klinischen Befunden von hochqualifizierten Experten, die speziell für diesen Zweck ausgewählt werden gilt als Goldstandard.

Geeignete Studienpopulation Alle Geburtshilfeeinweisungen, die zwischen 2006 und 2011 auf einer medizinisch-chirurgischen Intensivstation in einem Tertiärzentrum (Klinik Gestion Salud) in Cartagena, Kolumbien, mit etwa 8000 Geburten pro Jahr registriert wurden, werden in diese Studie aufgenommen.

Schätzung der Stichprobengröße zur Erkennung von Übereinstimmung/Nichtübereinstimmung Basierend auf einer sehr geringen Prävalenz von TMAs in der Allgemeinbevölkerung, aber mit einer erhöhten Häufigkeit bei schwangeren Frauen (1 pro 1000 Geburten, geschätzt aus den Daten des TTP-Registers von Oklahoma), suchen nach einem niedrigen Grad an Übereinstimmung (Nullwert) besser als moderat (0,6) Bei einer Power von 80 % und einer klinisch akzeptablen Übereinstimmung (Effektgröße) von 0,9 und einem Anteil positiver Bewertungen von 0,7 sollte die Stichprobengröße für TMAs aber 66 Fälle betragen In Erwartung einiger fehlender Daten sollte die Stichprobe um mindestens 20 % größer sein, sodass die Stichprobengröße 75 Fälle betragen sollte.

Datenbankidentifikation und Patientenauswahlkriterien

Patienten werden aufgenommen, wenn sie mit der Diagnose einer hypertensiven Erkrankung im Zusammenhang mit Schwangerschaft und/oder Sepsis auf die Intensivstation eingeliefert werden und die folgenden Kriterien für schwangerschaftsbedingte thrombotische Mikroangiopathie erfüllen: Thrombozytopenie <150.000 Zellen/ml plus nicht-immune hämolytische Anämie (Hb unter 11 gm/l plus Laktatdehydrogenase (LDH) > 600 U/l), daher werden die folgenden Algorithmen für die beiden Hauptkrankheiten erstellt, die vom kolumbianischen Konsensalgorithmus vorgeschlagen werden:

• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP): Blutplättchen < 30.000 Zellen/ml plus neurologische Beeinträchtigung oder ohne neurologische Beeinträchtigung, aber zusätzlich zu einem Kreatininspiegel von < 1,7 mg/dl.
• Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS): Thrombozytenzahl > 30.000 Zellen/ml, plus Kreatinin > 1,7 mg/dl mit oder ohne neurologische Beeinträchtigung oder eine andere Organfunktionsstörung gemäß den Funktionsstörungskriterien der WHO.
• Andere Diagnosen werden ebenfalls unter Verwendung von Standarddefinitionen berücksichtigt, wie z. B. die akute Schwangerschaftsfettleber (AFLP) und das HELLP-Syndrom. Schließlich werden die Patienten, die nicht in eine der oben genannten Kategorien eingeordnet sind, als schwere Präeklampsie oder Sepsis definiert, soweit angemessen und gemäß den internationalen Standarddefinitionen.

Es werden zwei (2) Expertengruppen definiert. Die erste Gruppe (Gruppe 1) besteht aus zwei (2) Nephrologen und zwei Geburtshelfern (JC, JN, JT, RB) mit umfassender Erfahrung im Ansatz von MAT und aHUS. Jeder Experte bewertet die Daten separat. In der Zwischenzeit wird die zweite Gruppe (definiert als Gruppe 2) aus zwei (2) Intensivmedizinern (JARS, GO) bestehen, diese Gruppe wird das kolumbianische Konsens-Flussdiagramm ohne weitere klinische Anleitung auf die Patienten aus der ICU-Datenbank anwenden, die bereits einen Pfad verwenden durch Konsens über die retrospektive Stichprobe beschrieben.

Datenanalyse Alle Daten werden in einer Datenbank von Microsoft Excel© gesammelt und im Stata 14 Statistikpaket (Stata 14 für Windows; StataCorp, College Station, TX, USA) analysiert. Ein P<0,05 wird in allen Analysen als signifikant angesehen.

Deskriptive Daten der Studiengruppen, stratifiziert nach TMA-Diagnose, werden in Übersichtstabellen bereitgestellt. Kontinuierliche Daten werden je nach Normalität der Daten als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median mit Interquartilsabstand (IQR) angegeben. Die Normalität der Variablen wird durch den Shapiro-Wilk-Test bewertet. Kategoriale Daten werden in Prozent angegeben.

Die diagnostische Übereinstimmung zwischen den beiden Gruppen (kolumbianisches Konsens-Flussdiagramm versus Expertenmeinung) wird bewertet. Die kumulative Inzidenz jeder der Klassifikationen wird berichtet und unter Verwendung des Kappa-Index verglichen. Der Kappa-Index ist ein Maß für die Übereinstimmung jenseits des Zufalls. Ein Wert < 0 zeigt keine Zustimmung an und ein Wert zwischen 0,41 und 0,60 zeigt eine mäßige Zustimmung an. Werte über 0,60 gelten als sehr gut oder ausgezeichnet.

Die Raten unerwünschter Ergebnisse zwischen TMA-Gruppen (TTP oder aHUS) werden mit dem Chi-Quadrat-Test für kategoriale Daten oder dem t-Test für kontinuierliche Daten verglichen. Nicht normale Daten werden durch einen nichtparametrischen Mediantest verglichen. Eine grobe und angepasste multivariable logistische Regression wird durchgeführt, um unabhängige Risikofaktoren für unerwünschte Ergebnisse durch TMA-Diagnose zu bestimmen. Die Daten werden als nicht adjustierte oder adjustierte Odds Ratios mit 95 % Konfidenzintervall dargestellt. Kaplan-Mayer wird auch für die beiden Klassifikationen von aHUS in der Studienpopulation berechnet.

Anschließend wird eine Übereinstimmungsanalyse jedes Patienten zwischen Gruppe 1 und 2 durchgeführt. Patienten, die von den beiden Gruppen unterschiedlich klassifiziert wurden (definiert als Überschneidungs-, Überschneidungs- oder Nachahmungsdiagnosen), werden unabhängig voneinander analysiert, um die Besonderheiten zu finden, die zu dieser Situation geführt haben. Bei fehlender Einigung gilt die konventionelle klinische Approximation und Diagnostik der Gruppe 1 als Goldstandard.

In der Endanalyse werden die primären und sekundären Ergebnisse sowie alle Vorschläge in einem Treffen mit allen Autoren vorgestellt und Anpassungen am Flussdiagramm des kolumbianischen Konsenses werden gegebenenfalls mitgeteilt. Nach diesem Treffen werden Schlussfolgerungen und Empfehlungen zur Anpassung des Flussdiagramms für diese Population erstellt.

Erwartete Ergebnisse Allein im Norden Kolumbiens gab es im Jahr 2014 mindestens vier Fälle von Müttersterblichkeit im Zusammenhang mit Pathologien, bei denen die Diagnose einer TMA eine Differenzialdiagnose war. Bis Mitte 2015 wurden in Kolumbien über 4.000 Fälle schwerer mütterlicher Morbidität dokumentiert, wobei die Diagnosen als hypertensive Schwangerschaftsstörung definiert wurden. Daher wird ein Vorschlag für einen angemessenen Algorithmus zur Unterscheidung der verschiedenen TMA bei geburtshilflichen Patientinnen Unterdiagnosen von aHUS minimieren.