전립선암에서 CTC 및 질병 진행에 대한 EMT의 영향

전립선암 환자의 혈액에서 순환 종양 세포(CTC)의 존재는 전이성 질환 및 불량한 예후의 중요한 지표인 것으로 나타났습니다. 또한, 치료 전반에 걸친 CTC 수의 변화는 치료 반응을 반영하는 것으로 입증되었습니다. 이러한 세포는 매우 드물지만(백혈구 105-107개당 ~1 CTC) 최근의 기술 발전으로 이제 CTC의 민감한 열거 및 특성화를 촉진했습니다. CTC를 강화하고 분석하는 기술에는 미세유체의 도움을 받거나 받지 않는 크기 및/또는 밀도 기반 분리 및 항체 기반 기술이 포함되며 검출 기술은 거의 전적으로 단백질(면역형광/유세포 분석) 또는 핵산 기반( RT-PCR/qRT-PCR) 분석. 그러나 CellSearch®(Menarini-Silicon Biosystems)는 현재 사용 가능한 유일한 FDA 및 Health Canada 승인 CTC 플랫폼이므로 임상 CTC 분석을 위한 현재 "황금 표준"으로 간주됩니다.

CellSearch®는 순환종양세포의 면역자기 강화, 분리 및 정량적 면역형광을 위해 상피 기반 마커 접근법을 사용합니다. 이 분석법을 사용하여 CTC는 거세 저항성 전립선암(CRPC) 환자의 ~65%에서 쉽게 검출할 수 있으며 혈액 7.5ml에 5개 이상의 CTC가 존재하면 진행성 전이성 질환을 나타내며 전체 생존율이 감소함을 나타냅니다. . 특히, CTC는 전이성 CRPC 환자의 ~35%에서 감지할 수 없습니다. 이는 CTC가 진행성 전이성 질환 환자의 1/3 이상에 실제로 존재하지 않음을 시사합니다. 및/또는 CTC가 존재하지만 CTC의 표준 CellSearch® 정의(EpCAM+/Cytokeratin 8/18/19 [CK]+/DAPI+/CD45-)를 충족하지 않기 때문에 검출할 수 없습니다. 전립선암 세포가 보다 전이적인 표현형으로 진화함에 따라 상피 특성을 잃을 수 있다는 축적된 증거를 고려할 때 연구자들은 후자의 시나리오가 가장 가능성이 높다고 생각합니다.

EMT(Epithelial-to-mesenchymal transition)는 배아 발달 및 암 전이 동안 중요한 과정입니다. EMT의 활성화는 심오한 표현형 변화로 이어져 세포 극성의 상실, 세포-세포 부착의 상실, 세포사멸에 대한 저항성, 이동성/침습성 특성의 획득을 초래합니다. 또한 종양 세포(중간엽-상피 전이[MET]를 통해)가 2차 부위에서 전이 성장을 촉진하기 위해 상피 표현형으로 되돌아갈 수 있으며, 이는 전이 진행 동안 표현형 가소성에 대한 역할을 시사하는 것으로 제안되었습니다. 분자 수준에서 EMT는 상피 단백질(E-cadherin, CK, EpCAM)의 발현 감소에 의해 매개됩니다. 뿐만 아니라 중간엽 인자(N-cadherin, Vimentin, Twist, Zeb)의 상응하는 증가, MET는 반대 변화에 의해 매개됨.

임상적으로 Gleason 등급은 EMT의 형태학적 증거로 볼 수 있습니다. Gleason 점수의 증가는 상피 구조의 점진적인 손실, 정의된 기저막/세포 극성의 손실 및 증가된 침습과 관련되기 때문입니다. 이를 뒷받침하는 연구에서는 원발성 전립선 종양에서 E-Cadherin의 발현 감소 또는 간엽 마커(Vimentin, N-Cadherin, SNAIL)의 발현 증가가 진행된 Gleason 점수, 전이 및/또는 불량한 예후와 관련이 있음을 입증했습니다. EMT에서 안드로겐 수용체(AR) 신호 전달의 역할은 제대로 이해되지 않았지만 연구에서는 EMT가 안드로겐 박탈, 거세 저항 및/또는 안드로겐 신호 전달 중단에 의해 촉진될 수 있음을 보여주었습니다.

중요하게도 여러 임상 연구에서 순전히 중간엽 표현형을 가진 CTC는 CellSearch®로 감지할 수 없지만 혼성 상피-중간엽 표현형을 가진 CTC에서 중간엽 마커 발현의 존재는 불량한 예후를 나타냅니다. 또한, Allan 실험실의 이전 전임상 데이터는 동물 모델에서 중간엽 표현형을 가진 전립선암이 상피 표현형을 가진 것보다 더 많은 수의 CTC를 더 빨리 그리고 더 큰 전이 능력으로 흘린다는 것을 입증했습니다. 특히, 임상적으로 사용되는 CellSearch® 기반 분석은 생체 내 초기 단계 질병 동안 배출된 대부분의 CTC를 포착했으며, 전이가 확립된 후에야 상당한 수의 감지할 수 없는 CTC가 존재했습니다. 이것은 현재의 임상 분석이 CTC의 잠재력을 최대한 활용하는 능력을 제한할 수 있으며 미래 기술 개발 및 임상으로의 전환을 안내하기 위해 CTC 생물학에 대한 더 큰 이해가 필요함을 시사합니다.