낫적혈구병에서 산화적 손상의 치료로서 저용량 철 킬레이트화 (TROS)

이론적 해석:

낫적혈구병(SCD)은 유전성 헤모글로빈병증으로 용혈, 혈관 폐쇄 위기 및 장기 손상으로 인해 기대 수명이 감소합니다. 산화 스트레스는 SCD 관련 미세혈관 기능 장애, 혈관 폐색, 염증 및 장기 손상에서 중요한 역할을 하는 SCD의 주요 병태생리학적 요인입니다. 과도한 수준의 무세포 헴 및 철을 수반하는 만성 평생 혈관내 용혈은 SCD에서 활성산소종(ROS) 생산 증가의 주요 원인입니다. 무세포 헴은 산화 환원 반응의 주요 원동력인 철분을 빠르게 방출합니다. 소수성 헴은 또한 철분을 방출하는 (내피) 세포의 원형질막으로 빠르게 삽입됩니다. 이것은 ROS의 비효소 생성을 촉매하여 세포 손상을 강화합니다. NO를 불활성화함으로써 무세포 철 헤모글로빈은 산화질소(NO) 생체 이용률을 감소시켜 NO의 중요한 혈관 확장, 항혈전 및 항염증 특성을 제한합니다. 지속적이고 끊임없는 철분 방출이 SCD에서 산화 스트레스의 주요 원인이기 때문에 이 질병에서 항산화 요법으로서 철 킬레이트제의 역할을 조사하는 것이 시급합니다. 철 킬레이트제는 적혈구(RBC) 및 내피 세포를 비롯한 다양한 세포를 산화 독성으로부터 보호하는 것으로 나타났습니다. 연구자들은 최근에 철-킬레이터 데페록사민에 의한 자유 철의 격리가 SCD 환자의 혈청에 의한 호중구의 활성화 및 호중구 세포외 트랩(NET)의 방출을 차단한다는 것을 발견했습니다(예비 데이터). NET은 특히 내피 세포에 독성이 있는 것으로 입증되었습니다. 이 연구에서 연구자들은 쉽게 구할 수 있는 철 킬레이트제를 저용량으로 겸상적혈구 환자를 치료하면 과도하게 방출된 혈관 내 무세포 철을 포착하여 산화 스트레스를 줄일 수 있다는 가설을 테스트할 것입니다.

목적:

낫적혈구병이 있는 성인 피험자의 산화 스트레스 치료로서 데페라시록스의 안전성과 효능을 연구합니다.

연구 설계:

이것은 최대 3개의 용량 그룹이 있는 용량 그룹당 12명의 환자를 포함하는 오픈 라벨 파일럿 연구입니다. 데페라시록스의 항산화 능력은 용량 의존적일 수 있으므로 연구자들은 성인 SCD 환자에서 철분 고갈을 유발하지 않고 만성적 사용에 적합한 것으로 간주되는 최대 용량의 데페라시록스(360mg)부터 시작할 것입니다. 결과에 따라 연구자들은 감소된 용량(1일 1회 180mg)으로 다음 6주간 치료를 계속할 것입니다. 용량 감소와 함께 연구를 지속하기 위한 기준 중 하나는 12명의 환자 중 최소 3명이 PoS 또는 주요 2차 종점 중 하나에서 최소 25%의 감소를 보여야 한다는 것입니다. 또 다른 기준은 이전에 보았던 우수한 안전성 프로파일의 확인입니다. 결과가 있는 환자는 최소 4주의 워시아웃 기간 후에 더 낮은 용량을 계속 사용하도록 제안되지만 이는 의무 사항이 아닙니다. 180mg의 이 잠재적인 2차 용량 단계 이후, 동일한 결과 평가 과정이 수행되어 1일 1회 데페라시록스 90mg의 2차 용량 감소를 계속하는 것의 잠재적 이점을 결정합니다. 관심 있는 응답 환자를 다시 포함합니다(최소 4주의 휴약 기간 후). 3명 미만의 환자가 종점 중 적어도 하나에서 반응을 보이면 연구가 종료됩니다. 또한 한 용량 그룹에서 4명 이상의 환자가 철분 고갈을 보이는 경우 연구팀은 해당 용량에 대한 포함 및 치료를 중단하고 고갈된 환자를 제외하고 휴약 후 부작용이 없는 환자를 계속 사용하여 다음(더 낮은) 용량으로 계속 투여합니다. 4주 중.

연구 인구:

겸상적혈구빈혈(HbSS) 또는 HbS-β0-지중해빈혈(HbSβ0-thal)이 있는 성인 환자가 암스테르담 학술 의료 센터의 외래환자 진료소를 방문하여 연구에 포함하도록 요청받을 것입니다.

간섭:

데페라시록스 1일 1회, 6주 동안 하루 360mg의 최고 용량부터 시작합니다. 연구 종점에 대한 긍정적인 결과가 관찰되고(참가자의 최소 25%에서) 부작용 비율이 낮은 것으로 나타나면 용량을 180mg(6주 동안) 및 잠재적으로 90mg(6주 동안)으로 줄일 수 있습니다.

주요 연구 매개변수/엔드포인트:

이 연구의 주요 종점은 안전성과 효능입니다. 조사관은 부작용, 약물 사용 및 신체 및 실험실 검사를 분석하여 안전성을 평가할 것입니다. 일차 효능 종점은 데페라시록스가 적혈구의 겸상화에 미치는 영향이며, 다음으로 정량화되는 겸상점(PoS)의 변화로 측정됩니다. 산소 스캔. 다른 효능 종점에는 헤모글로빈 S(HbS) % 감소, 최종 당화 산물(AGEs)에 의해 반영되는 산화 스트레스, 호중구 활성화 감소, 내피 활성화 감소, 적혈구 및 호중구의 체외 부착 감소가 있는 환자의 비율이 포함됩니다. .

샘플 크기 분석 이 파일럿 연구의 주요 목표는 PoS(Point of Sickling)의 평균 및 표준 편차에 대한 예비 추정치를 얻는 것입니다. (적어도) 12명의 환자로부터 얻은 데이터를 통해 데페라시록스 치료 결과 PoS 변화의 평균 및 표준 편차를 추정하고 평균 변화의 0.566배로 확장되는 양측 95% 신뢰 구간을 얻을 수 있습니다. 추정된 평균 변화의 양쪽에 대한 표준 편차.

참여, 혜택 및 그룹 관련성과 관련된 부담 및 위험의 특성 및 범위:

이 연구에 참여하는 위험은 매우 낮을 것으로 예상됩니다. 데페라시록스는 우수한 안전성 프로파일로 수년 동안 널리 사용되어 온 약물입니다. 일반적으로 사용되는 용량은 이 연구에서 의도한 용량(360~90mg)보다 훨씬 높은 일일 720~1430mg입니다. 따라서 조사관은 대부분 용량 의존적인 설사, 신장 기능 저하와 같은 이전에 설명한 부작용에 직면할 것으로 예상하지 않습니다. 환자는 6주 동안 하루에 한 번 연구 약물을 복용해야 합니다. 환자는 기준선(T0)에 외래 진료소를 방문하고 치료 중 2(T1), 4(T2) 및 6(T3) 주 후에 방문합니다. 10주(연구 약물 중단 후 4주)에 환자는 최종 후속 조치(T4)를 위해 보게 될 것입니다. 치료 효과 및 잠재적인 부작용을 모니터링하기 위해 위에서 언급한 모든 방문에서 혈액 샘플을 채취합니다. 연구 약물의 긍정적인 효과가 있는 환자는 더 낮은 용량으로 6주의 다른 주기에 참여하도록 요청받을 수 있습니다.