Lavdosis jernkelering som behandling af oxidativ skade ved seglcellesygdom (TROS)

Begrundelse:

Seglcellesygdom (SCD) er en arvelig hæmoglobinopati, karakteriseret ved hæmolyse, vaso-okklusive kriser og organskader, der resulterer i reduceret forventet levetid. Oxidativ stress er en vigtig patofysiologisk faktor i SCD, der spiller en væsentlig rolle i den SCD-relaterede mikrovaskulære dysfunktion, vaso-okklusion, inflammation og organskade. Kronisk livslang intravaskulær hæmolyse med de resulterende for høje niveauer af cellefri hæm og jern er hovedårsagen til øget produktion af reaktive oxygenarter (ROS) ved SCD. Den cellefri hæm frigiver hurtigt sit jern, som er den vigtigste drivkraft for redoxreaktioner. Den hydrofobe hæm interkalerer også hurtigt ind i plasmamembranen af ​​(endotelceller), hvor den frigiver sit jern. Dette forstærker celleskade ved at katalysere ikke-enzymatisk generering af ROS. Ved at inaktivere NO reducerer cellefrit jernholdigt hæmoglobin biotilgængeligheden af ​​nitrogenoxid (NO), hvilket begrænser NO's vigtige vasodilative, anti-trombotiske og anti-inflammatoriske egenskaber. Da den vedvarende og uafbrudte frigivelse af jern er den væsentligste årsag til oxidativt stress i SCD, er det nært forestående at undersøge jernchelatorernes rolle som antioxidativ terapi ved denne sygdom. Jernchelatorer har vist sig at beskytte forskellige celler, herunder røde blodlegemer (RBC'er) og endotelceller, mod oxidativ toksicitet. Forskerne fandt for nylig, at sekvestrering af frit jern med jernchelatoren deferoxamin blokerede aktivering af neutrofiler og deres frigivelse af neutrofile ekstracellulære fælder (NET'er) af sera fra SCD-patienter (foreløbige data). NET'er har vist sig at være giftige, især for endotelceller. I denne undersøgelse vil efterforskerne teste hypotesen om, at behandling af seglcellepatienter med lave doser af let tilgængelige jernchelatorer kan reducere oxidativ stress ved at opfange det overdrevent frigivne intravaskulære cellefrie jern.

Objektiv:

At studere sikkerheden og effektiviteten af ​​deferasirox som behandling af oxidativ stress hos voksne personer med seglcellesygdom.

Studere design:

Dette vil være et åbent pilotstudie med 12 patienter pr. dosisgruppe med maksimalt 3 dosisgrupper. Da antioxidantkapaciteten af ​​deferasirox kan være dosisafhængig, vil efterforskerne starte med den højeste dosis af deferasirox (360 mg), der anses for tilstrækkelig til kronisk brug uden at forårsage jernmangel hos voksne SCD-patienter. Afhængigt af resultaterne vil efterforskerne fortsætte med de efterfølgende 6 ugers behandling med en reduceret dosis (180 mg én gang dagligt). Et af kriterierne for at fortsætte studiet med en dosisreduktion er, at mindst 3 af de 12 patienter skal vise et fald på mindst 25 % i PoS eller et af de primære sekundære endepunkter. Et andet kriterium er bekræftelse af den før set gode sikkerhedsprofil. Patienter med resultater tilbydes at fortsætte med den lavere dosis efter en udvaskningsperiode på mindst 4 uger, dette er ikke forpligtet. Efter denne potentielle anden dosisfase på 180 mg, vil den samme proces med resultatevaluering finde sted for at bestemme potentielle fordele ved at fortsætte med en anden dosisreduktion på 90 mg deferasirox én gang dagligt. Igen inklusive de interesserede reagerende patienter (efter en udvaskningsperiode på mindst 4 uger). Undersøgelsen vil blive lukket, hvis <3 patienter viser et respons i mindst et af endepunkterne. Desuden, hvis ≥ 4 patienter i en dosisgruppe viser jernmangel, vil undersøgelsesholdet stoppe inklusion og behandling af den dosis og fortsætte til den næste (lavere) dosis, ekskluderer de depleterede patienter og fortsætter med patienter, der ikke havde nogen bivirkninger efter en udvaskning på 4 uger.

Undersøgelsespopulation:

Voksne patienter med seglcelleanæmi (HbSS) eller HbS-β0-thalassæmi (HbSβ0-thal), der besøger ambulatoriet på Academic Medical Center, Amsterdam vil blive bedt om at blive inkluderet i undersøgelsen.

Intervention:

Deferasirox én gang dagligt, startende med den højeste dosis på 360 mg dagligt i 6 uger. Hvis der observeres positive resultater på studiets endepunkter (hos mindst 25 % af deltagerne), og der ses lave bivirkninger, kan dosis reduceres til 180 mg (i 6 uger) og potentielt til 90 mg (i 6 uger).

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter:

De vigtigste endepunkter i denne undersøgelse er sikkerhed og effekt. Efterforskerne vil evaluere sikkerheden ved analyse af uønskede hændelser, medicinbrug og fysiske undersøgelser og laboratorieundersøgelser. Det primære effektmål vil være effekten af ​​deferasirox på segl af røde blodlegemer, målt som ændringer i Point of Sickling (PoS), som kvantificeret af Iltscanning. Andre effektmål inkluderer andelen af ​​patienter med fald i hæmoglobin S (HbS) %, oxidativt stress som afspejlet af avancerede glycation slutprodukter (AGEs), nedsat neutrofil aktivering, nedsat endotel aktivering og nedsat in vitro adhæsion af røde blodlegemer og neutrofiler .

Analyse af prøvestørrelser Det primære formål med denne pilotundersøgelse er at opnå foreløbige estimater af middelværdien og standardafvigelsen af ​​Point of Sickling (PoS). Data fra (mindst) 12 patienter vil gøre os i stand til at estimere middelværdien og standardafvigelsen af ​​ændringer i PoS som følge af behandling med deferasirox og opnå et tosidet, 95 % konfidensinterval for den gennemsnitlige ændring, der vil strække sig 0,566 gange standardafvigelse på begge sider af den estimerede middelændring.

Arten og omfanget af byrden og risiciene forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

Risikoen ved deltagelse i denne undersøgelse forventes at være meget lav. Deferasirox er et lægemiddel, der har været meget brugt i årevis med god sikkerhedsprofil. De sædvanlige doser er meget højere 720 - 1430 mg dagligt end de tilsigtede doser i denne undersøgelse (360 - 90 mg). Efterforskerne forventer derfor ikke at støde på de tidligere beskrevne bivirkninger såsom diarré, nedsat nyrefunktion, som for det meste er dosisafhængige. Patienterne skal tage undersøgelsesmedicin én gang dagligt i en periode på 6 uger. Patienterne vil besøge ambulatoriet ved baseline (T0) og derefter efter 2 (T1), 4 (T2) og 6 (T3) uger under behandlingen. Ved 10 uger (4 uger efter ophør med undersøgelseslægemidlet) vil patienter blive tilset til en sidste opfølgning (T4). Blodprøver vil blive udtaget ved alle de ovennævnte besøg for at overvåge for terapeutiske virkninger og potentielle bivirkninger. Patienter med positiv effekt af undersøgelsesmedicin kan blive bedt om at deltage i endnu en cyklus på 6 uger i en lavere dosis.