Niska dawka chelatacji żelaza jako leczenie uszkodzeń oksydacyjnych w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (TROS)

Racjonalne uzasadnienie:

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) jest dziedziczną hemoglobinopatią, charakteryzującą się hemolizą, kryzysami zamykania naczyń i uszkodzeniem narządów, co skutkuje skróceniem oczekiwanej długości życia. Stres oksydacyjny jest głównym czynnikiem patofizjologicznym SCD, odgrywającym znaczącą rolę w związanej z SCD dysfunkcji mikrokrążenia, okluzji naczyń, zapaleniu i uszkodzeniu narządów. Przewlekła, trwająca przez całe życie hemoliza wewnątrznaczyniowa z wynikającym z tego nadmiernym poziomem hemu i żelaza bez komórek jest główną przyczyną zwiększonej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) w SCD. Bezkomórkowy hem szybko uwalnia żelazo, które jest główną siłą napędową reakcji redoks. Hydrofobowy hem również szybko interkaluje do błony plazmatycznej komórek (śródbłonka), gdzie uwalnia swoje żelazo. Nasila to uszkodzenie komórek poprzez katalizowanie nieenzymatycznego wytwarzania ROS. Poprzez inaktywację NO, bezkomórkowa hemoglobina żelazawa zmniejsza biodostępność tlenku azotu (NO), ograniczając ważne właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne NO. Ponieważ ciągłe i nieustanne uwalnianie żelaza jest główną przyczyną stresu oksydacyjnego w SCD, nieuchronne jest zbadanie roli chelatorów żelaza jako terapii przeciwutleniającej w tej chorobie. Wykazano, że chelatory żelaza chronią różne komórki, w tym krwinki czerwone (RBC) i komórki śródbłonka, przed toksycznością oksydacyjną. Badacze niedawno odkryli, że sekwestracja wolnego żelaza przez chelator żelaza, deferoksaminę, blokuje aktywację neutrofili i uwalnianie przez nie zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofili (NET) przez surowice pacjentów z SCD (dane wstępne). Wykazano, że NET są toksyczne, zwłaszcza dla komórek śródbłonka. W tym badaniu badacze przetestują hipotezę, że leczenie pacjentów z niedokrwistością sierpowatą niskimi dawkami łatwo dostępnych chelatorów żelaza może zmniejszyć stres oksydacyjny poprzez wychwytywanie nadmiernie uwalnianego wewnątrznaczyniowego żelaza bez komórek.

Cel:

Badanie bezpieczeństwa i skuteczności deferasiroksu w leczeniu stresu oksydacyjnego u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.

Projekt badania:

Będzie to otwarte badanie pilotażowe, obejmujące 12 pacjentów na grupę dawkowania, z maksymalnie 3 grupami dawkowania. Ponieważ zdolność przeciwutleniająca deferazyroksu może być zależna od dawki, badacze rozpoczną od najwyższej dawki deferazyroksu (360 mg) uznanej za odpowiednią do długotrwałego stosowania bez powodowania niedoborów żelaza u dorosłych pacjentów z SCD. W zależności od wyników badacze będą kontynuować leczenie przez kolejne 6 tygodni zmniejszoną dawką (180 mg raz na dobę). Jednym z kryteriów kontynuacji badania z redukcją dawki jest to, że co najmniej 3 z 12 pacjentów musi wykazać zmniejszenie PoS lub jednego z głównych drugorzędowych punktów końcowych o co najmniej 25%. Kolejnym kryterium jest potwierdzenie obserwowanego wcześniej dobrego profilu bezpieczeństwa. Pacjentom z wynikami proponuje się kontynuowanie stosowania mniejszej dawki po okresie wymywania trwającym co najmniej 4 tygodnie, nie jest to obowiązkowe. Po fazie potencjalnej drugiej dawki wynoszącej 180 mg nastąpi ten sam proces oceny wyników w celu określenia potencjalnych korzyści z kontynuowania drugiej redukcji dawki o 90 mg deferazyroksu raz na dobę. Ponownie włączając zainteresowanych pacjentów z odpowiedzią (po okresie wypłukiwania co najmniej 4 tygodni). Badanie zostanie zamknięte, jeśli <3 pacjentów wykaże odpowiedź w co najmniej jednym z punktów końcowych. Ponadto, jeśli u ≥ 4 pacjentów w grupie dawkowania wystąpi niedobór żelaza, zespół badawczy przerwie włączanie i leczenie tą dawką i przejdzie do następnej (niższej) dawki, wykluczając pacjentów z wyczerpaniem i kontynuując leczenie pacjentów, u których nie wystąpiły żadne skutki uboczne po wypłukaniu 4 tygodnie.

Badana populacja:

Dorośli pacjenci z anemią sierpowatą (HbSS) lub HbS-β0-talasemią (HbSβ0-thal) odwiedzający przychodnię Akademickiego Centrum Medycznego w Amsterdamie zostaną poproszeni o włączenie do badania.

Interwencja:

Deferazyroks raz na dobę, rozpoczynając od największej dawki 360 mg na dobę przez 6 tygodni. W przypadku zaobserwowania pozytywnych wyników w punktach końcowych badania (u co najmniej 25% uczestników) i niskiego wskaźnika zdarzeń niepożądanych, dawkę można zmniejszyć do 180 mg (przez 6 tygodni) i potencjalnie do 90 mg (przez 6 tygodni).

Główne parametry badania/punkty końcowe:

Głównymi punktami końcowymi tego badania są bezpieczeństwo i skuteczność. Badacze ocenią bezpieczeństwo na podstawie analizy zdarzeń niepożądanych, stosowania leków oraz badań fizykalnych i laboratoryjnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności będzie wpływ deferazyroksu na sierp krwinek czerwonych, mierzony jako zmiany punktu sierpowatego (PoS), określony ilościowo za pomocą Skaner tlenu. Inne punkty końcowe skuteczności obejmują odsetek pacjentów ze spadkiem stężenia hemoglobiny S (HbS) %, stres oksydacyjny odzwierciedlony w produktach końcowych zaawansowanej glikacji (AGE), zmniejszoną aktywację neutrofili, zmniejszoną aktywację śródbłonka i zmniejszoną adhezję krwinek czerwonych i neutrofili in vitro .

Analiza liczebności próby Głównym celem tego badania pilotażowego jest uzyskanie wstępnych szacunków średniej i odchylenia standardowego punktu sierpowatego (PoS). Dane od (co najmniej) 12 pacjentów pozwolą nam oszacować średnią i odchylenie standardowe zmian PoS w wyniku leczenia deferazyroksem i uzyskać dwustronny, 95% przedział ufności dla średniej zmiany, która wydłuży się o 0,566 razy odchylenie standardowe po obu stronach oszacowanej średniej zmiany.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Przewiduje się, że ryzyko związane z udziałem w tym badaniu będzie bardzo niskie. Deferazyroks to powszechnie stosowany od lat lek o dobrym profilu bezpieczeństwa. Zwykle stosowane dawki są znacznie wyższe 720 - 1430 mg na dobę niż dawki zamierzone w tym badaniu (360 - 90 mg). Badacze nie spodziewają się zatem wystąpienia wcześniej opisanych działań niepożądanych, takich jak biegunka, pogorszenie czynności nerek, które w większości zależą od dawki. Pacjenci będą musieli przyjmować badany lek raz dziennie przez okres 6 tygodni. Pacjenci będą zgłaszać się do poradni na początku leczenia (T0), a następnie po 2 (T1), 4 (T2) i 6 (T3) tygodniach leczenia. Po 10 tygodniach (4 tygodnie po odstawieniu badanego leku) pacjenci zostaną poddani końcowej obserwacji (T4). Próbki krwi będą pobierane podczas wszystkich wyżej wymienionych wizyt w celu monitorowania efektów terapeutycznych i potencjalnych skutków ubocznych. Pacjenci z pozytywnym działaniem badanego leku mogą zostać poproszeni o udział w kolejnym 6-tygodniowym cyklu w niższej dawce.