Chelatace železa s nízkou dávkou jako léčba oxidačního poškození u srpkovité anémie (TROS)

Odůvodnění:

Srpkovitá anémie (SCD) je dědičná hemoglobinopatie, charakterizovaná hemolýzou, vazookluzivními krizemi a poškozením orgánů, které má za následek zkrácení očekávané délky života. Oxidační stres je hlavním patofyziologickým faktorem SCD, který hraje významnou roli v mikrovaskulární dysfunkci související s SCD, vazookluzi, zánětu a poškození orgánů. Chronická celoživotní intravaskulární hemolýza s výslednými nadměrnými hladinami bezbuněčného hemu a železa je hlavní příčinou zvýšené produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) u SCD. Bezbuněčný hem rychle uvolňuje železo, které je hlavní hnací silou redoxních reakcí. Hydrofobní hem také rychle interkaluje do plazmatické membrány (endoteliálních) buněk, kde uvolňuje své železo. To potencuje poškození buněk katalyzováním neenzymatické tvorby ROS. Inaktivací NO snižuje bezbuněčný železnatý hemoglobin biologickou dostupnost oxidu dusnatého (NO), čímž omezuje důležité vazodilatační, antitrombotické a protizánětlivé vlastnosti NO. Protože pokračující a neustálé uvolňování železa je hlavní příčinou oxidačního stresu u SCD, je na místě prozkoumat roli chelátorů železa jako antioxidační terapie u tohoto onemocnění. Bylo prokázáno, že chelátory železa chrání různé buňky, včetně červených krvinek (RBC) a endoteliálních buněk, před oxidativní toxicitou. Výzkumníci nedávno zjistili, že sekvestrace volného železa chelátorem železa deferoxaminem blokovala aktivaci neutrofilů a jejich uvolňování neutrofilních extracelulárních pastí (NET) sérem pacientů s SCD (předběžná data). Bylo prokázáno, že NET jsou toxické, zejména pro endoteliální buňky. V této studii budou výzkumníci testovat hypotézu, že léčba pacientů se srpkovitou anémií nízkými dávkami snadno dostupných chelátorů železa může snížit oxidační stres zachycením nadměrně uvolněného intravaskulárního bezbuněčného železa.

Objektivní:

Studovat bezpečnost a účinnost deferasiroxu jako léčby oxidačního stresu u dospělých subjektů se srpkovitou anémií.

Studovat design:

Půjde o otevřenou pilotní studii zahrnující 12 pacientů na dávkovou skupinu s maximálně 3 dávkovými skupinami. Protože antioxidační kapacita deferasiroxu může být závislá na dávce, výzkumníci začnou s nejvyšší dávkou deferasiroxu (360 mg), která je považována za dostatečnou pro chronické užívání, aniž by u dospělých pacientů s SCD způsobila depleci železa. V závislosti na výsledcích budou zkoušející pokračovat v následujících 6 týdnech léčby se sníženou dávkou (180 mg jednou denně). Jedním z kritérií pro pokračování studie se snížením dávky je, že alespoň 3 z 12 pacientů musí vykazovat snížení PoS alespoň o 25 % nebo jeden z hlavních sekundárních koncových bodů. Dalším kritériem je potvrzení dříve pozorovaného dobrého bezpečnostního profilu. Pacientům s výsledky je nabídnuto, aby pokračovali v nižší dávce po vymývací době minimálně 4 týdny, to není povinné. Po této potenciální druhé dávkové fázi 180 mg proběhne stejný proces vyhodnocení výsledků za účelem stanovení potenciálních přínosů pokračování s druhým snižováním dávky o 90 mg deferasiroxu jednou denně. Opět včetně zainteresovaných reagujících pacientů (po vymývacím období alespoň 4 týdny). Studie bude uzavřena, pokud <3 pacienti vykazují odpověď alespoň v jednom z koncových bodů. Také, pokud ≥ 4 pacienti v dávkové skupině vykazují depleci železa, studijní tým zastaví zařazení a léčbu pro tuto dávku a bude pokračovat další (nižší) dávkou, vyloučí pacienty s deplecí a pokračuje s pacienty, kteří neměli žádné vedlejší účinky po vymytí 4 týdnů.

Studijní populace:

Dospělí pacienti se srpkovitou anémií (HbSS) nebo HbS-β0-thalasémií (HbSβ0-thal) navštěvující ambulantní kliniku Academic Medical Center v Amsterdamu budou požádáni o zařazení do studie.

Zásah:

Deferasirox jednou denně, počínaje nejvyšší dávkou 360 mg denně po dobu 6 týdnů. Pokud jsou pozorovány pozitivní výsledky u koncových bodů studie (alespoň u 25 % účastníků) a je pozorován nízký výskyt nežádoucích účinků, lze dávku snížit na 180 mg (po dobu 6 týdnů) a potenciálně na 90 mg (po dobu 6 týdnů).

Hlavní parametry studie/koncové body:

Hlavními cílovými body této studie jsou bezpečnost a účinnost. Vyšetřovatelé vyhodnotí bezpečnost analýzou nežádoucích účinků, užíváním léků a fyzikálními a laboratorními vyšetřeními. Primárním koncovým bodem účinnosti bude účinek deferasiroxu na srpkovitost červených krvinek, měřený jako změny v bodu srpkovitosti (PoS), jak je kvantifikováno Oxygenscan. Mezi další cílové parametry účinnosti patří podíl pacientů s poklesem hemoglobinu S (HbS), oxidační stres, který se odráží v konečných produktech pokročilé glykace (AGE), snížená aktivace neutrofilů, snížená aktivace endotelu a snížená in vitro adheze červených krvinek a neutrofilů .

Analýza velikosti vzorku Primárním cílem této pilotní studie je získat předběžné odhady střední hodnoty a směrodatné odchylky Point of Sickling (PoS). Údaje od (alespoň) 12 pacientů nám umožní odhadnout průměr a směrodatnou odchylku změn v PoS v důsledku léčby deferasiroxem a získat oboustranný 95% interval spolehlivosti pro průměrnou změnu, která se rozšíří 0,566krát nad standardní odchylka na obou stranách odhadované průměrné změny.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině:

Předpokládá se, že rizika účasti v této studii budou velmi nízká. Deferasirox je lék, který je po léta široce používán s dobrým bezpečnostním profilem. Obvykle používané dávky jsou mnohem vyšší 720 - 1430 mg denně než zamýšlené dávky v této studii (360 - 90 mg). Výzkumníci proto neočekávají, že se setkají s dříve popsanými vedlejšími účinky, jako je průjem, snížená funkce ledvin, které jsou většinou závislé na dávce. Pacienti budou muset užívat studované léky jednou denně po dobu 6 týdnů. Pacienti budou ambulanci navštěvovat na začátku (T0) a poté po 2 (T1), 4 (T2) a 6 (T3) týdnech léčby. Po 10 týdnech (4 týdny po vysazení studovaného léku) budou pacienti sledováni ke konečnému sledování (T4). Při všech výše uvedených návštěvách budou odebírány vzorky krve pro sledování terapeutických účinků a potenciálních vedlejších účinků. Pacienti s pozitivními účinky studované medikace mohou být požádáni, aby se zúčastnili dalšího cyklu 6 týdnů v nižší dávce.