Chelazione del ferro a basso dosaggio come trattamento del danno ossidativo nell'anemia falciforme (TROS)

Fondamento logico:

L'anemia falciforme (SCD) è un'emoglobinopatia ereditaria, caratterizzata da emolisi, crisi vaso-occlusive e danno d'organo con conseguente riduzione dell'aspettativa di vita. Lo stress ossidativo è un importante fattore fisiopatologico nella SCD e svolge un ruolo significativo nella disfunzione microvascolare correlata alla SCD, vaso-occlusione, infiammazione e danno d'organo. L'emolisi intravascolare cronica per tutta la vita con i conseguenti livelli eccessivi di eme libero e ferro è la causa principale dell'aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nella SCD. L'eme privo di cellule rilascia rapidamente il suo ferro che è la principale forza motrice delle reazioni redox. L'eme idrofobo si intercala rapidamente anche nella membrana plasmatica delle cellule (endoteliali) dove rilascia il suo ferro. Ciò potenzia il danno cellulare catalizzando la generazione non enzimatica di ROS. Inattivando l'NO, l'emoglobina ferrosa priva di cellule riduce la biodisponibilità dell'ossido nitrico (NO), limitando le importanti proprietà vasodilatatorie, antitrombotiche e antinfiammatorie dell'NO. Poiché il rilascio continuo e incessante di ferro è la principale causa di stress ossidativo nella SCD, è imminente indagare il ruolo dei chelanti del ferro come terapia antiossidante in questa malattia. È stato dimostrato che i chelanti del ferro proteggono varie cellule, compresi i globuli rossi (RBC) e le cellule endoteliali, dalla tossicità ossidativa. I ricercatori hanno recentemente scoperto che il sequestro del ferro libero da parte del chelante del ferro deferoxamina ha bloccato l'attivazione dei neutrofili e il loro rilascio di trappole extracellulari dei neutrofili (NET) da parte dei sieri di pazienti con SCD (dati preliminari). È stato dimostrato che i NET sono tossici, in particolare per le cellule endoteliali. In questo studio i ricercatori verificheranno l'ipotesi che il trattamento di pazienti con anemia falciforme con basse dosi di chelanti del ferro prontamente disponibili potrebbe ridurre lo stress ossidativo catturando il ferro libero da cellule intravascolari rilasciato in modo eccessivo.

Obbiettivo:

Studiare la sicurezza e l'efficacia del deferasirox come trattamento dello stress ossidativo in soggetti adulti con anemia falciforme.

Disegno dello studio:

Questo sarà uno studio pilota in aperto, che includerà 12 pazienti per gruppo di dose con un massimo di 3 gruppi di dose. Poiché la capacità antiossidante del deferasirox potrebbe essere dose-dipendente, i ricercatori inizieranno con la dose più alta di deferasirox (360 mg) ritenuta adeguata per l'uso cronico senza causare deplezione di ferro nei pazienti adulti con SCD. A seconda dei risultati, gli investigatori continueranno con le successive 6 settimane di trattamento con una dose ridotta (180 mg una volta al giorno). Uno dei criteri per la continuazione dello studio con una riduzione della dose è che almeno 3 dei 12 pazienti devono mostrare una diminuzione di almeno il 25% della PoS o uno dei principali endpoint secondari. Un altro criterio è la conferma del buon profilo di sicurezza visto in precedenza. Ai pazienti con risultati viene offerto di continuare con la dose più bassa dopo un periodo di sospensione di almeno 4 settimane, questo non è obbligato. Dopo questa potenziale fase di seconda dose di 180 mg, avrà luogo lo stesso processo di valutazione dei risultati per determinare i potenziali benefici di continuare con una seconda riduzione della dose di 90 mg di deferasirox una volta al giorno. Anche in questo caso, includendo i pazienti interessati che hanno risposto (dopo un periodo di sospensione di almeno 4 settimane). Lo studio sarà chiuso se <3 pazienti mostrano una risposta in almeno uno degli endpoint. Inoltre, se ≥ 4 pazienti in un gruppo di dose mostrano deplezione di ferro, il team dello studio interromperà l'inclusione e il trattamento per quella dose e continuerà con la dose successiva (inferiore), escludendo i pazienti con deplezione e continuando con i pazienti che non hanno avuto effetti collaterali dopo un washout di 4 settimane.

Popolazione studiata:

Pazienti adulti con anemia falciforme (HbSS) o HbS-β0-talassemia (HbSβ0-thal) che visitano la clinica ambulatoriale dell'Academic Medical Center, Amsterdam verrà chiesto di essere inclusi nello studio.

Intervento:

Deferasirox una volta al giorno, iniziando con la dose più alta di 360 mg al giorno per 6 settimane. Se si osservano risultati positivi sugli endpoint dello studio (in almeno il 25% dei partecipanti) e si osservano bassi tassi di eventi avversi, la dose può essere ridotta a 180 mg (per 6 settimane) e potenzialmente a 90 mg (per 6 settimane).

Principali parametri/endpoint dello studio:

Gli endpoint principali di questo studio sono la sicurezza e l'efficacia. Gli investigatori valuteranno la sicurezza mediante l'analisi degli eventi avversi, l'uso di farmaci e gli esami fisici e di laboratorio. L'endpoint primario di efficacia sarà l'effetto del deferasirox sulla falce dei globuli rossi, misurato come cambiamenti nel punto di falce (PoS), come quantificato da Oxygenscan. Altri endpoint di efficacia includono la percentuale di pazienti con diminuzione della percentuale di emoglobina S (HbS), stress ossidativo come riflesso dai prodotti finali della glicazione avanzata (AGE), ridotta attivazione dei neutrofili, ridotta attivazione endoteliale e ridotta adesione in vitro di globuli rossi e neutrofili .

Analisi della dimensione del campione Lo scopo principale di questo studio pilota è ottenere stime preliminari della media e della deviazione standard del punto di falcizzazione (PoS). I dati di (almeno) 12 pazienti ci consentiranno di stimare la media e la deviazione standard delle variazioni della PoS a seguito del trattamento con deferasirox e di ottenere un intervallo di confidenza bilaterale del 95% per la variazione media che si estenderà di 0,566 volte il deviazione standard su entrambi i lati della variazione media stimata.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:

Si prevede che i rischi della partecipazione a questo studio siano molto bassi. Il deferasirox è un farmaco ampiamente utilizzato da anni con un buon profilo di sicurezza. Le dosi solitamente utilizzate sono molto più elevate 720 - 1430 mg al giorno rispetto alle dosi previste in questo studio (360 - 90 mg). I ricercatori pertanto non si aspettano di incontrare gli effetti collaterali precedentemente descritti come diarrea, ridotta funzionalità renale, che sono per lo più dose-dipendenti. I pazienti dovranno assumere il farmaco in studio una volta al giorno per un periodo di 6 settimane. I pazienti visiteranno la clinica ambulatoriale al basale (T0) e poi dopo 2 (T1), 4 (T2) e 6 (T3) settimane durante il trattamento. A 10 settimane (4 settimane dopo la cessazione del farmaco in studio) i pazienti saranno visitati per un follow-up finale (T4). Durante tutte le visite sopra menzionate verranno prelevati campioni di sangue per monitorare gli effetti terapeutici e i potenziali effetti collaterali. Ai pazienti con effetti positivi del farmaco in studio può essere chiesto di partecipare a un altro ciclo di 6 settimane a una dose inferiore.