사이토메갈로바이러스 전방 포도막염의 전신 및 국소 항바이러스 치료: 치료 결과 - 임상시험 I 및 II (STACCATO I/II)

사이토메갈로바이러스(CMV) 전방 포도막염은 면역능력이 정상인 개인에서 재발성 및 만성 안구 염증의 점점 더 인식되는 원인으로, 전문 센터에서 전방 포도막염 사례의 최대 25%를 차지합니다. 이 질환은 일반적으로 편측성 고혈압성 포도막염, 동전 모양 또는 별 모양의 각막 침착물, 그리고 다양한 정도의 전방방 염증으로 나타납니다. 적절한 치료 없이 CMV 전방 포도막염은 섬유주망 손상과 각막 내피 기능 부전으로 인한 이차 녹내장을 초래할 수 있으며, 둘 다 영구적인 시력 손실로 이어질 수 있습니다. 진단은 전방방 천자를 통한 방수에서 CMV DNA의 PCR 검출이 필요합니다.

특히 아시아 및 아시아계 미국인 인구에서 인식이 증가하고 있음에도 불구하고, 이전에 무작위 대조 시험을 통해 근거 기반 치료 프로토콜이 확립된 적이 없습니다. 관찰 데이터와 소규모 증례 보고서는 경구 발간시클로비르와 국소 간시클로비르 2% 안약이 CMV 복제를 억제하고 염증을 통제할 수 있으며, 일부 증례는 항바이러스 치료 없이도 호전된다는 것을 시사합니다. 그러나 이러한 접근법들의 상대적 효능은 공식적으로 비교된 적이 없으며, 장기 항바이러스 억제가 질병 재발을 예방하는지 여부는 아직 정의되지 않았습니다. 이전 관찰 연구는 더 높은 방수 CMV DNA 바이러스 부하와 더 심한 전방부 결과(더 큰 각막 내피 세포 손실 포함) 사이의 상관관계를 입증하여, 치료 시험에서 주요 종점으로 바이러스 부하를 표적으로 삼는 생물학적 근거를 제공했습니다.

연구 설계: STACCATO는 두 개의 연결된 하위 연구(시험 I 및 시험 II)로 구성된 순차적, 이중가림, 위약 대조 무작위 임상 시험으로, 6개의 국제 사이트에서 수행됩니다: UCSF의 Francis I. Proctor Foundation(임상 및 데이터 조정 센터), UCLA, Chulalongkorn University(방콕, 태국), Khon Kaen University(콘캔, 태국), Chiang Mai University(치앙마이, 태국), 그리고 Chang Gung Memorial Hospital(타오위안, 대만). 두 시험 모두 1:1:1 배정의 3개 군 병렬 그룹 설계를 사용합니다. 무작위 배정은 사이트 계층화 순열 블록(블록 크기 3 및 6)을 사용하여 사이트 간 균형을 보장합니다. 배정 은폐는 중앙 집중식 전자 무작위 배정 시스템을 통해 유지됩니다. 참가자와 치료 안과 의사 모두 각 시험 기간 동안 치료 배정에 대해 가림 처리됩니다. 활성 및 일치하는 위약 정제와 안약은 외관, 포장 및 투여 일정이 동일합니다.

시험 I: 급성 치료(7일 개입) 시험 I은 PCR로 확인된 활동성 CMV 전방 포도막염이 있는 참가자에서 항바이러스 치료의 단기 바이러스학적 및 임상적 효과를 평가합니다. 참가자는 세 가지 치료 군 중 하나에 무작위 배정됩니다: 군 1: 경구 발간시클로비르 900mg(450mg 정제 2개)을 하루 두 번 7일간 투여, 더하기 일치하는 위약 안약 하루 여섯 번; 군 2: 국소 간시클로비르 2% 안약 하루 여섯 번 7일간 투여, 더하기 일치하는 위약 정제 하루 두 번; 군 3: 일치하는 위약 정제 하루 두 번 더하기 일치하는 위약 안약 하루 여섯 번. 모든 참가자는 염증 통제를 위한 표준 치료로 국소 프레드니솔론 아세테이트 1%를 받습니다; 안압 관리에 대해 임상적으로 적절한 경우 안압 강하제가 추가됩니다.

시험 I의 주요 종점은 중앙 실험실(스탠포드 대학교)에서 정량적 PCR(qPCR)로 측정한 7일차의 log10 변환 방수 CMV 바이러스 부하입니다. 방수 샘플은 기준선(검사 0, 등록 전 천자)과 7일차(검사 2)에 전방방 천자를 통해 획득됩니다; 각 방문 시 약 100μL가 수집되며, 그중 약 50μL는 자격 결정을 위한 현지 지시 정성적 PCR 검사(CMV, HSV 및 VZV)에 사용되고, 나머지 샘플은 -80°C에 보관되어 중앙 실험실로 운송되어 정량적 CMV PCR 분석을 위해 사용됩니다. 사전 지정된 방수 정량 하한(LLOQ)은 2,700 IU/mL(3.43 log10 IU/mL)이며, 이는 50μL 샘플이 1mL로 희석된 상태에서 시약의 혈장 검증 선형 범위 135-6,750,000 IU/mL(2.13-6.83 log10 IU/mL)을 기반으로 합니다. 검출되지 않은 것으로 보고된 바이러스 부하 값은 주요 분석에서 최대 가능도 추정(MLE)을 사용하여 대체되며, 민감도 분석에서는 대체 대체 전략을 사용합니다.

시험 I의 2차 종점은 다음과 같습니다: (1) 7일차 및 21일차에 임상적 비활성(선 기준에 따라 전방방 세포 ≤0.5+)을 달성한 참가자의 비율; (2) 7일차 및 21일차의 안압(mmHg); (3) 7일차 및 21일차의 시력(logMAR). 중첩 관찰 분석은 등록 전 국소 코르티코스테로이드 사용이 기준선 방수 CMV 바이러스 부하에 미치는 영향을 평가합니다.

시험 II: 장기 억제 치료(12개월 추적) 시험 II는 PCR로 확인된 CMV 전방 포도막염 이후 임상적 침묵을 달성한 참가자에서 장기 항바이러스 억제가 염증 재발률을 감소시키는지 평가합니다. 참가자는 두 가지 경로를 통해 시험 II에 진입할 수 있습니다: (1) 시험 I을 완료하고 이후 임상적 비활성(최소 2주 동안 항바이러스 치료로부터 2주 이상의 세척 기간을 두고 전방방 세포 ≤0.5+가 유지됨)을 달성한 참가자; 또는 (2) 이전에 PCR로 확인된 CMV 전방 포도막염이 있고 이미 임상적으로 비활성 상태이며 시험 I에 참여하지 않은 환자.

등록 시 참가자는(시험 I 배정과 독립적으로) 세 가지 장기 억제 요법 중 하나에 재무작위 배정됩니다: 군 1: 억제 용량의 경구 발간시클로비르 12개월간, 더하기 일치하는 위약 안약; 군 2: 유지 용량의 국소 간시클로비르 2% 안약 12개월간, 더하기 일치하는 위약 정제; 군 3: 일치하는 위약 정제 더하기 일치하는 위약 안약 12개월간.

시험 II의 주요 종점은 12개월 추적 기간 동안 전방 포도막염 염증의 재발(전방방 세포 ≥1+로 정의됨)입니다. 참가자는 예정된 방문(무작위 배정 후 약 1, 3, 5, 7, 9, 11 및 12개월)과 참가자 보고 증상으로 인한 비예정 방문에서 재발 여부를 평가받습니다. 어떤 방문에서든 재발성 염증이 감지되면, 방수에서 검출 가능한 CMV 바이러스 부하 존재 여부를 평가하기 위해 전방방 천자가 수행되고, 참가자는 연구에서 제외됩니다. 시험 II의 2차 종점은 재발 시 방수에서 항바이러스 내성을 부여하는 CMV 돌연변이의 유병률로, 바이러스 게놈 시퀀싱으로 평가됩니다.

게놈 및 전환 목표: 기준선(시험 I, 검사 0) 및 재발 방문(시험 II)의 방수 샘플은 RNA 시퀀싱을 거쳐 CMV 전방 포도막염과 관련된 숙주 전사 서명 및 바이러스 게놈 특성을 규명합니다. 특정 가설은 다음과 같습니다: (a) 항바이러스 억제 후 염증이 재발한 참가자는 시험 I의 기준선 샘플에 비해 CMV 내성 돌연변이의 유병률이 더 높을 것이다; (b) 숙주 전사 프로파일이 CMV 양성 전방 포도막염과 CMV 음성 전방 포도막염을 구별할 것이다; (c) 고유한 전사 서명이 시험 II 참가자의 재발성 염증과 관련될 것이다. 이 목표는 치료 반응 및 재발 위험의 생체 표지자를 식별하고, 미래 치료 개발에 정보를 제공하는 바이러스 지속성 및 내성 메커니즘을 밝히기 위해 설계되었습니다.

통계 분석 계획 표본 크기: 시험 I은 경구 발간시클로비르와 각 비교 군 간 치료 후 CMV 바이러스 부하에서 0.8 log10 IU/mL 차이를 검출할 수 있도록 검정력이 계산되었습니다. 기준선 바이러스 부하를 공변량(ANCOVA)으로 하여, 군당 39명의 참가자(총 117명)는 약 10%의 추적 손실을 고려하여 양측 알파 0.05에서 80% 검정력을 제공합니다. 시험 II의 경우, 위약 군에서 25% 재발률을 가정할 때, 군당 33명의 참가자(총 99명)는 양측 알파 0.05에서 재발 위험 36% 포인트 감소를 검출하는 데 80% 검정력을 제공합니다.

주요 분석: 시험 I의 주요 효능 분석은 기준선 바이러스 부하, 치료 군 및 연구 사이트를 조정하여 ANCOVA를 사용하여 log10 변환 치료 후 바이러스 부하를 비교합니다. 다중 비교 조정은 두 가지 주요 비교(경구 발간시클로비르 대 국소 간시클로비르 2%, 및 경구 발간시클로비르 대 위약)에 대해 max-T 방법을 사용합니다; 국소 간시클로비르 2% 대 위약은 사전 지정된 2차 비교입니다. 시험 II의 주요 분석은 기준선 바이러스 부하, 치료 군 및 연구 사이트를 조정하여 12개월 동안 염증 재발 위험을 평가하기 위해 로그-이항 회귀를 사용합니다.

2차 및 민감도 분석: 두 시험의 2차 임상 종점은 유사한 공변량 조정과 함께 선형 회귀(연속 결과) 또는 로그-이항 회귀(이분 결과)를 사용하여 분석됩니다. 시험 I에 대한 사전 지정된 민감도 분석은 검출되지 않은 바이러스 부하 값에 대한 대체 접근법의 견고성을 평가하며, 여기에는 1 IU/mL로 대체, LLOQ 미만의 MLE 대체, 치료 전 검출되지 않은 바이러스 부하가 있는 참가자 제외, 그리고 LLOQ 또는 검출 가능성 임계값에 의한 이분화가 포함됩니다. 하위 그룹 분석에는 성별에 따른 계층화 및 기준선 질병 심각도의 대리 지표로서 녹내장 약물 사용에 대한 조정이 포함됩니다.

중간 분석 및 중단 규칙: 독립적인 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)는 두 시험 전반에 걸쳐 예정된 간격으로 누적된 안전성 및 효능 데이터를 검토할 것입니다. 공식 중간 효능 분석은 전체 제1종 오류를 보존하기 위해 O'Brien-Fleming 알파 소비 접근법을 사용합니다. DSMB는 안전성 또는 압도적 효능으로 인한 초기 연구 수정 또는 종료를 권고할 권한을 가집니다.

이전 작업: 파일럿 STACCATO 시험 현재 연구는 완료된 파일럿 STACCATO 시험(NCT03586284)을 기반으로 하며, 이 시험은 2020년 1월부터 2024년 3월까지 세 사이트(UCSF, Chulalongkorn University, Khon Kaen University)에서 51명의 참가자를 등록했습니다. 파일럿 시험은 CMV 전방 포도막염에서 반복 전방방 천자를 포함한 이중가림 RCT의 실행 가능성을 입증했습니다. 경구 발간시클로비르는 7일차에 방수 CMV 바이러스 부하에서 가장 큰 절대 감소(0.44 log10 IU/mL)를 생산했지만, 군 간 차이는 이 검정력이 부족한 코호트(COVID-19로 인한 조기 종료)에서 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. 기준선 및 7일차 바이러스 부하는 강한 상관관계를 보였습니다(피어슨 r=0.774). 심각한 시술 합병증(안내염, 외상성 백내장)은 관찰되지 않았습니다. 현재 연구는 이러한 파일럿 데이터가 시사하는 바이러스학적 및 임상적 차이를 검출할 수 있도록 검정력이 계산되었습니다.

연구 감독 및 데이터 관리 연구는 참여 기관과 제휴하지 않은 포도막염/안과 감염병 전문가, 임상 시험 전문 지식을 가진 생물통계학자, 그리고 감염병/항바이러스 약리학 전문가로 구성된 독립적인 DSMB가 감독합니다. 연구 데이터는 내장 범위 검사 및 논리 검증이 있는 검증된 전자 데이터 포착 시스템에서 포착됩니다; 각 사이트에서 원본 데이터 검증이 수행됩니다. 모든 방수 샘플의 정량적 PCR 분석은 사이트 전반 및 연구 기간 동안 시험 비교 가능성을 보장하기 위해 중앙 실험실(스탠포드 대학교)에서 수행됩니다. 연구는 National Eye Institute-National Institutes of Health에서 자금을 지원합니다.