Control Antiviral Sistémico y Tópico de la Uveítis Anterior por Citomegalovirus: Resultados del Tratamiento - Ensayos I y II (STACCATO I/II)

La uveítis anterior por citomegalovirus (CMV) es una causa cada vez más reconocida de inflamación ocular recurrente y crónica en individuos inmunocompetentes, representando hasta el 25% de los casos de uveítis anterior en centros especializados. La condición se presenta típicamente con uveítis hipertensiva unilateral, precipitados queráticos en forma de moneda o estrellas, e inflamación variable de la cámara anterior. Sin un tratamiento adecuado, la uveítis anterior por CMV puede conducir a glaucoma secundario por daño en la malla trabecular y descompensación endotelial corneal, ambos pueden resultar en pérdida permanente de la visión. El diagnóstico requiere la detección por PCR del ADN del CMV en el humor acuoso mediante paracentesis de la cámara anterior.

A pesar del creciente reconocimiento, particularmente en poblaciones asiáticas y asiático-americanas, ningún ensayo controlado aleatorizado ha establecido previamente un protocolo de tratamiento basado en evidencia. Datos observacionales y pequeñas series de casos sugieren que tanto el valganciclovir oral como la solución oftálmica de ganciclovir al 2% tópica pueden suprimir la replicación del CMV y controlar la inflamación, y que algunos casos mejoran sin terapia antiviral. Sin embargo, la eficacia relativa de estos enfoques no ha sido formalmente comparada, y si la supresión antiviral a largo plazo previene la recurrencia de la enfermedad sigue sin definirse. Trabajos observacionales previos han demostrado una correlación entre una mayor carga viral de ADN del CMV en el humor acuoso y peores resultados en el segmento anterior, incluyendo una mayor pérdida de células endoteliales corneales, proporcionando una justificación biológica para apuntar a la carga viral como un criterio de valoración primario en un ensayo de tratamiento.

Diseño del estudio: STACCATO es un ensayo clínico aleatorizado secuencial, doble ciego, controlado con placebo que consta de dos subestudios vinculados (Ensayo I y Ensayo II) realizados en seis sitios internacionales: la Fundación Francis I. Proctor en UCSF (centro clínico y de coordinación de datos), UCLA, la Universidad de Chulalongkorn (Bangkok, Tailandia), la Universidad de Khon Kaen (Khon Kaen, Tailandia), la Universidad de Chiang Mai (Chiang Mai, Tailandia) y el Hospital Chang Gung Memorial (Taoyuan, Taiwán). Ambos ensayos emplean un diseño de grupos paralelos de tres brazos con asignación 1:1:1. La aleatorización utiliza bloques permutados estratificados por sitio (tamaños de bloque 3 y 6) para garantizar el equilibrio entre sitios. El ocultamiento de la asignación se mantiene mediante un sistema de aleatorización electrónico centralizado. Tanto los participantes como los oftalmólogos tratantes están cegados a la asignación del tratamiento durante todo el período de cada ensayo. Los comprimidos y colirios activos y placebo coincidentes son idénticos en apariencia, empaquetado y horario de administración.

Ensayo I: Tratamiento Agudo (Intervención de 7 Días) El Ensayo I evalúa los efectos virológicos y clínicos a corto plazo de la terapia antiviral en participantes con uveítis anterior por CMV activa confirmada por PCR. Los participantes son aleatorizados a uno de tres brazos de tratamiento: Brazo 1: valganciclovir oral 900 mg (dos comprimidos de 450 mg) dos veces al día durante 7 días, más colirio placebo coincidente seis veces al día; Brazo 2: solución oftálmica de ganciclovir al 2% tópica seis veces al día durante 7 días, más comprimidos placebo coincidentes dos veces al día; Brazo 3: comprimidos placebo coincidentes dos veces al día más colirio placebo coincidente seis veces al día. Todos los participantes reciben prednisolona acetato al 1% tópica como estándar de atención para el control de la inflamación; se añaden medicamentos hipotensores oculares según indicación clínica para el manejo de la presión intraocular.

El criterio de valoración primario del Ensayo I es la carga viral de CMV en humor acuoso transformada en log10 en el Día 7, medida por PCR cuantitativa (qPCR) en el laboratorio central (Universidad de Stanford). Se obtienen muestras de humor acuoso al inicio (Examen 0, paracentesis preinscripción) y en el Día 7 (Examen 2) mediante paracentesis de la cámara anterior; se recogen aproximadamente 100 µL en cada visita, de los cuales aproximadamente 50 µL se utilizan para pruebas de PCR cualitativa dirigida local para la determinación de elegibilidad (CMV, HSV y VZV), y la muestra restante se almacena a -80°C y se envía al laboratorio central para el análisis cuantitativo de PCR de CMV. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) preespecificado del humor acuoso es 2.700 UI/mL (3,43 log10 UI/mL), basado en el rango lineal validado en plasma del ensayo de 135-6.750.000 UI/mL (2,13-6,83 log10 UI/mL) con muestras de 50 µL diluidas a 1 mL. Los valores de carga viral reportados como no detectados se imputan usando estimación de máxima verosimilitud (MLE) en el análisis primario, con análisis de sensibilidad que emplean estrategias de imputación alternativas.

Los criterios de valoración secundarios en el Ensayo I incluyen: (1) proporción de participantes que logran inactividad clínica (≤0,5+ células en la cámara anterior según criterios SUN) en los Días 7 y 21; (2) presión intraocular (PIO) en mmHg en los Días 7 y 21; y (3) agudeza visual (logMAR) en los Días 7 y 21. Un análisis observacional anidado evalúa el efecto del uso de corticosteroides tópicos preinscripción sobre la carga viral de CMV en humor acuoso basal.

Ensayo II: Terapia Supresora a Largo Plazo (Seguimiento de 12 Meses) El Ensayo II evalúa si la supresión antiviral a largo plazo reduce la tasa de recurrencia inflamatoria en participantes que han logrado quiescencia clínica tras uveítis anterior por CMV confirmada por PCR. Los participantes pueden ingresar al Ensayo II a través de dos vías: (1) participantes que completan el Ensayo I y posteriormente logran inactividad clínica, definida como ≤0,5+ células en la cámara anterior sostenida durante al menos 2 semanas con un período de lavado mínimo de 2 semanas desde la terapia antiviral; o (2) pacientes con uveítis anterior por CMV previamente confirmada por PCR que ya están clínicamente inactivos y no han participado en el Ensayo I.

Al inscribirse, los participantes son realeatorizados (independientemente de su asignación en el Ensayo I) a uno de tres regímenes supresores a largo plazo: Brazo 1: valganciclovir oral en dosis supresora durante 12 meses, más colirio placebo coincidente; Brazo 2: solución oftálmica de ganciclovir al 2% tópica en dosis de mantenimiento durante 12 meses, más comprimidos placebo coincidentes; Brazo 3: comprimidos placebo coincidentes más colirio placebo coincidente durante 12 meses.

El criterio de valoración primario del Ensayo II es la recurrencia de inflamación de uveítis anterior, definida como ≥1+ células en la cámara anterior, durante 12 meses de seguimiento. Se evalúa a los participantes para recurrencia en visitas programadas (aproximadamente meses 1, 3, 5, 7, 9, 11 y 12 después de la aleatorización) y en visitas no programadas provocadas por síntomas reportados por el participante. Si se detecta inflamación recurrente en cualquier visita, se realiza una paracentesis de la cámara anterior para evaluar la presencia de carga viral detectable de CMV en humor acuoso, y el participante sale del estudio. Un criterio de valoración secundario del Ensayo II es la prevalencia de mutaciones de CMV que confieren resistencia antiviral en humor acuoso en la recurrencia, evaluada mediante secuenciación genómica viral.

Objetivos Genómicos y Translacionales: Las muestras de humor acuoso del inicio (Ensayo I, Examen 0) y de las visitas de recurrencia (Ensayo II) se someten a secuenciación de ARN para caracterizar firmas transcripcionales del huésped y características genómicas virales asociadas con la uveítis anterior por CMV. Las hipótesis específicas incluyen: (a) los participantes que experimentan inflamación recurrente después de la supresión antiviral tendrán una mayor prevalencia de mutaciones de resistencia a CMV en comparación con las muestras basales del Ensayo I; (b) los perfiles transcripcionales del huésped distinguirán la uveítis anterior por CMV positiva de la negativa; y (c) firmas transcripcionales únicas se asociarán con inflamación recurrente en los participantes del Ensayo II. Este objetivo está diseñado para identificar biomarcadores de respuesta al tratamiento y riesgo de recurrencia, y para dilucidar mecanismos de persistencia y resistencia viral que informen el desarrollo terapéutico futuro.

Plan de Análisis Estadístico Tamaño de Muestra: El Ensayo I tiene poder para detectar una diferencia de 0,8 log10 UI/mL en la carga viral de CMV postratamiento entre el valganciclovir oral y cada brazo comparador. Con la carga viral basal como covariable (ANCOVA), 39 participantes por brazo (117 en total) proporciona un 80% de poder con un alfa bilateral de 0,05, considerando aproximadamente un 10% de pérdida de seguimiento. Para el Ensayo II, asumiendo una tasa de recurrencia del 25% en el grupo placebo, 33 participantes por brazo (99 en total) proporciona un 80% de poder para detectar una reducción de 36 puntos porcentuales en el riesgo de recurrencia con un alfa bilateral de 0,05.

Análisis Primarios: El análisis de eficacia primario para el Ensayo I compara las cargas virales postratamiento transformadas en log10 usando ANCOVA, ajustando por carga viral basal, brazo de tratamiento y sitio de investigación. El ajuste por comparaciones múltiples utiliza el método max-T para las dos comparaciones primarias (valganciclovir oral vs. ganciclovir al 2% tópico, y valganciclovir oral vs. placebo); ganciclovir al 2% tópico vs. placebo es una comparación secundaria preespecificada. El análisis primario para el Ensayo II utiliza regresión log-binomial para evaluar el riesgo de recurrencia inflamatoria durante 12 meses, ajustado por carga viral basal, brazo de tratamiento y sitio de investigación.

Análisis Secundarios y de Sensibilidad: Los criterios de valoración clínicos secundarios en ambos ensayos se analizan usando regresión lineal (resultados continuos) o regresión log-binomial (resultados binarios) con ajuste de covariables análogo. Los análisis de sensibilidad preespecificados para el Ensayo I evalúan la robustez a enfoques alternativos para valores de carga viral no detectables, incluyendo sustitución con 1 UI/mL, imputación MLE por debajo del LLOQ, exclusión de participantes con cargas virales pretratamiento no detectables, y binarización por umbrales de LLOQ o detectabilidad. Los análisis de subgrupos incluyen estratificación por sexo y ajuste por el uso de medicamentos para glaucoma como proxy de la gravedad basal de la enfermedad.

Análisis Interinos y Reglas de Parada: Una Junta Independiente de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB) revisará los datos acumulados de seguridad y eficacia en intervalos programados a lo largo de ambos ensayos. Los análisis interinos formales de eficacia emplean el enfoque de gasto alfa de O'Brien-Fleming para preservar el error de Tipo I general. La DSMB tiene autoridad para recomendar modificación o terminación temprana del estudio por seguridad o eficacia abrumadora.

Trabajo Previo: Ensayo Piloto STACCATO El estudio actual se basa en el ensayo piloto STACCATO completado (NCT03586284), que inscribió a 51 participantes en tres sitios (UCSF, Universidad de Chulalongkorn y Universidad de Khon Kaen) entre enero de 2020 y marzo de 2024. El piloto demostró la viabilidad de ECA doble ciego con paracentesis de cámara anterior repetida en uveítis anterior por CMV. El valganciclovir oral produjo la mayor reducción absoluta en la carga viral de CMV en humor acuoso en el Día 7 (0,44 log10 UI/mL), aunque las diferencias entre brazos no alcanzaron significación estadística en esta cohorte con poder insuficiente (terminación temprana debido a COVID-19). Las cargas virales basales y del Día 7 estuvieron fuertemente correlacionadas (r de Pearson=0,774). No se observaron complicaciones procedimentales graves (endoftalmitis, catarata traumática). El estudio actual tiene poder para detectar las diferencias virológicas y clínicas sugeridas por estos datos piloto.

Supervisión del Estudio y Gestión de Datos El estudio está supervisado por una DSMB independiente que comprende un especialista en uveítis/enfermedades oculares infecciosas, un bioestadístico con experiencia en ensayos clínicos y un especialista en enfermedades infecciosas/farmacología antiviral, ninguno afiliado a las instituciones participantes. Los datos del estudio se capturan en un sistema validado de captura electrónica de datos con controles de rango y validación lógica integrados; la verificación de datos fuente se realiza en cada sitio. Los análisis de PCR cuantitativa de todas las muestras de humor acuoso se realizan en el laboratorio central (Universidad de Stanford) para garantizar la comparabilidad del ensayo entre sitios y a lo largo del período de estudio. El estudio está financiado por el Instituto Nacional del Ojo-Institutos Nacionales de Salud.