24 maanden open-label onderzoek naar de verdraagbaarheid en werkzaamheid van Inotersen bij patiënten met TTR-amyloïde cardiomyopathie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten ATTR-amyloïdose hebben, gedefinieerd als een echocardiografisch beeld met een linkerventrikelwanddikte van 13 mm of meer, in afwezigheid van ongecontroleerde hypertensie, en met OFWEL een positieve biopsie voor amyloïde, die ook positief kleurt voor TTR door immunochemie of massaspectrometrie OF een positieve cardiale technetiumpyrofosfaatscan met isotoopopname in het hart gelijk aan of groter dan ribopname en zonder bewijs van plasmaceldyscrasie.
• Voor patiënten die aan de bovenstaande criteria voldoen, wordt wildtype TTR-amyloïdose (ATTRwt) gedefinieerd als transthyretinegenetische sequencing die negatief is voor een mutatie. Gemuteerde/erfelijke TTR (ATTRh) wordt gedefinieerd als TTR-amyloïde cardiomyopathie waarbij TTR-sequencing een amyloïdogene mutatie aantoont. Een positieve biopsie kan van elk orgaan zijn, op voorwaarde dat het echocardiografische uiterlijk typisch is voor amyloïdose.
• Patiënten moeten, naar de mening van de onderzoeker, in een stabiele toestand verkeren in termen van NYHA-klasse. Klasse I-III patiënten zullen worden aangeworven.
• Leeftijd 18-85 jaar
• Mannelijke of niet-zwangere, niet-zogende vrouwtjes. Als een vrouw premenopauzaal is, of een mannelijke partner is van een premenopauzale vrouw, moet zij/hij bereid zijn om de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken: condooms, orale/hormonale anticonceptie, spiraaltje, pessarium of onthouding
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming die voorafgaand aan de studiebehandeling moet worden verkregen
• Als de diagnose wordt gesteld door weefselbiopsie, histochemische diagnose (positieve kleuring voor TTR in afwezigheid van kleuring voor lichte ketens, of AA-amyloïde) in de aanwezigheid van groen dubbelbrekend materiaal in Congo-rood gekleurde weefselmonsters of gesulfateerde Alcian-blauwe kleuring typisch voor amyloïde-afzetting. NB. Alle patiënten zullen een definitieve diagnose van TTR-amyloïdose hebben gehad voorafgaand aan deelname aan de studie, ofwel door middel van weefselbiopsie of positieve PYP-scan, en alle patiënten zullen gegenotypeerd zijn. Er hoeven geen verdere diagnostische tests te worden uitgevoerd bij of na binnenkomst in het onderzoek.
• Als de diagnose wordt gesteld door middel van nucleaire beeldvorming, een positieve scan van technetiumpyrofosfaat, gekenmerkt door isotoopopname in het hart met een intensiteit gelijk aan of groter dan de ribopname.
• Bereidheid om terug te keren naar het behandelcentrum voor follow-up.
• Bereidheid en mogelijkheid om zichzelf toe te dienen, of om de echtgenoot wekelijkse subcutane injecties van het onderzoeksgeneesmiddel te laten toedienen.
• Bereidheid om gedurende de hele studie en gedurende 3 maanden daarna dagelijks orale vitamine A-suppletie in te nemen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die, naar het oordeel van de onderzoeker, tijdens de screening verdere aanpassing van de diuretica nodig hebben om een ​​optimale behandeling van hartfalen te bereiken. Eenmaal stabiel gedurende 2 weken, komen patiënten in klasse I-III in aanmerking voor opname.
• Patiënten met NYHA klasse 4 congestief hartfalen ondanks optimaal hartfalenmanagement.
• Gelijktijdige niet-amyloïde hartaandoening die, naar de mening van de onderzoeker, veranderingen in de beeldvorming van de belasting bij seriële follow-up zou kunnen veroorzaken (bijv. aortastenose van meer dan milde ernst, onstabiele coronaire hartziekte), of aanhoudende niet-cardiale ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk ziekenhuisopname nodig heeft in de komende 2 jaar (bijv. actieve kanker).
• Eerdere levertransplantatie of levertransplantatie verwacht in minder dan 6 maanden
• ALT en/of AST 2 x ULN en/of alkalische fosfatase 2 x UNL; Of bilirubine groter dan 1,5 keer UL (patiënten met bilirubine ≥ 1,5 x ULN kunnen worden toegelaten tot het onderzoek als alleen indirect bilirubine verhoogd is, ALT/AST niet hoger is dan de ULN en genetische tests die de ziekte van Gilbert bevestigen)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
• Een geschiedenis van glomerulonefritis,
• Proteïnurie of hematurie zoals beschreven in het onderstaande gedeelte (onmiddellijk na uitsluitingscriteria) getiteld "Aanvullende informatie over uitsluitingscriteria voor nieren".
• Bloedplaatjes minder dan 125×109/L
• TSH-waarden buiten het normale bereik bij proefpersonen die onbehandeld zijn voor schildklieraandoeningen, tenzij licht verhoogd met normale T4 en volgens de huidige normen geen behandeling nodig hebben.
• Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk >160/100)
• Acuut coronair syndroom of grote operatie binnen 3 maanden na screening
• Verwachte overleving minder dan 2 jaar
• Actieve infectie waarvoor systemische antivirale of antimicrobiële therapie nodig is die niet voltooid zal zijn vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Maligniteit binnen 5 jaar, behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix of prostaat die met succes is behandeld
• Positief testresultaat voor HIV, hepatitis B of hepatitis C
• Alle andere laboratoriumwaarden die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kunnen geven voor deelname aan het onderzoek
• Geschiedenis van slechte naleving van medicijnen of medische behandeling, gebaseerd op een beoordeling van medische dossiers.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de ingrediënten van de onderzoekstherapie
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel voor amyloïdose binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of tijdens het onderzoek.
• Huidig ​​​​gebruik van tafamidis, diflunisal, doxycycline of TUDCA voor de behandeling van amyloïdose