24-miesięczne otwarte badanie tolerancji i skuteczności inotersenu u pacjentów z kardiomiopatią amyloidową TTR

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć amyloidozę ATTR, zdefiniowaną jako echokardiograficzny obraz ściany lewej komory o grubości 13 mm lub większej, przy braku niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego oraz z dodatnim wynikiem biopsji na obecność amyloidu, który również daje dodatnie wybarwienie na obecność TTR metodą immunochemiczną lub spektrometria mas LUB dodatni wynik badania serca na obecność pirofosforanu technetu z wychwytem izotopowym w sercu równym lub większym niż wychwyt żebrowy i bez dowodów na dyskrazję komórek plazmatycznych.
• W przypadku pacjentów spełniających powyższe kryteria amyloidoza TTR typu dzikiego (ATTRwt) zostanie zdefiniowana jako osoba z ujemnym sekwencjonowaniem genetycznym transtyretyny pod względem mutacji. Zmutowany/dziedziczny TTR (ATTRh) zostanie zdefiniowany jako kardiomiopatia amyloidowa TTR z sekwencjonowaniem TTR wykazującym mutację amyloidogenną. Dodatnia biopsja może pochodzić z dowolnego narządu, pod warunkiem, że obraz echokardiograficzny jest typowy dla amyloidozy.
• Pacjenci powinni w ocenie Badacza być w stanie stabilnym w zakresie klasy NYHA. Rekrutowani będą pacjenci klasy I-III.
• Wiek 18-85 lat
• Samce lub nieciężarne samice niekarmiące. Jeśli kobieta jest przed menopauzą lub jest partnerem kobiety przed menopauzą, musi być gotowa do stosowania następujących metod antykoncepcji: prezerwatywy, antykoncepcja doustna/hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna, diafragma lub abstynencja
• Pisemna świadoma zgoda, którą należy uzyskać przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Jeśli diagnoza jest postawiona na podstawie biopsji tkanek, rozpoznanie histochemiczne (dodatnie wybarwienie na TTR przy braku wybarwienia na łańcuchy lekkie lub amyloid AA) w obecności zielonego dwójłomnego materiału w wybarwionych na czerwono Kongo próbkach tkanek lub wybarwieniu siarczanowym błękitem Alcian typowym dla złogów amyloidu. Uwaga. Wszyscy pacjenci będą mieli definitywnie zdiagnozowaną amyloidozę TTR przed włączeniem do badania na podstawie biopsji tkanki lub dodatniego skanu PYP, a wszyscy zostaną poddani genotypowaniu. Żadne dalsze testy diagnostyczne nie będą musiały być wykonywane w momencie rozpoczęcia badania lub po nim.
• Jeśli diagnoza jest postawiona za pomocą obrazowania jądrowego, dodatni skan pirofosforanu technetu, charakteryzujący się wychwytem izotopowym w sercu o intensywności równej lub większej niż wychwyt żebrowy.
• Gotowość do powrotu do ośrodka leczenia w celu obserwacji.
• Chęć i zdolność do samodzielnego podawania lub zlecania współmałżonkowi wykonywania cotygodniowych wstrzyknięć podskórnych badanego leku.
• Chęć codziennego przyjmowania doustnej suplementacji witaminy A w trakcie badania i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy w ocenie Badacza wymagają dalszego dostosowania diuretyków w czasie badania przesiewowego w celu uzyskania optymalnego leczenia niewydolności serca. Po ustabilizowaniu się przez 2 tygodnie, pacjenci w klasie I-III będą kwalifikować się do włączenia.
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca 4. klasy NYHA pomimo optymalnego leczenia niewydolności serca.
• Współistniejąca nieamyloidowa choroba serca, która w opinii badacza może powodować zmiany w obrazowaniu szczepu podczas seryjnej obserwacji (np. zwężenie zastawki aortalnej o nasileniu większym niż łagodny, niestabilna choroba wieńcowa) lub trwająca choroba niezwiązana z sercem, która w opinii badacza prawdopodobnie będzie wymagała hospitalizacji w ciągu najbliższych 2 lat (np. aktywny rak).
• Przeszczep wątroby lub przeszczep wątroby przewidywany w okresie krótszym niż 6 miesięcy
• ALT i/lub AST 2 x GGN i/lub Fosfataza alkaliczna 2 x UNL; Lub bilirubina większa niż 1,5-krotność UL (pacjenci z bilirubiną ≥1,5 x ULN mogą zostać dopuszczeni do badania, jeśli tylko bilirubina pośrednia jest podwyższona, ALT/AST nie jest większa niż ULN i badania genetyczne potwierdzające chorobę Gilberta)
• Szybkość filtracji kłębuszkowej (EGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
• Historia kłębuszkowego zapalenia nerek,
• Białkomocz lub krwiomocz, jak wyszczególniono w części poniżej (bezpośrednio po kryteriach wykluczenia) zatytułowanej „Dodatkowe informacje dotyczące kryteriów wykluczenia ze strony nerek”.
• Płytki krwi poniżej 125×109/l
• Wartości TSH poza prawidłowym zakresem u osób nieleczonych z powodu chorób tarczycy, chyba że są nieznacznie podwyższone przy prawidłowym T4 i uznane zgodnie z obowiązującymi standardami za niewymagające leczenia.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi >160/100)
• Ostry zespół wieńcowy lub poważna operacja w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
• Przewidywane przeżycie poniżej 2 lat
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwwirusowej lub przeciwbakteryjnej, która nie zostanie zakończona przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub gruczołu krokowego, które zostały skutecznie wyleczone
• Pozytywny wynik testu na HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Wszelkie inne wartości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą narazić uczestnika na niedopuszczalne ryzyko udziału w badaniu
• Historia słabej zgodności z lekami lub leczeniem, na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej.
• Historia nadwrażliwości na którykolwiek ze składników badanej terapii
• Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku na amyloidozę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub w trakcie badania.
• Aktualne zastosowanie tafamidisu, diflunisalu, doksycykliny lub TUDCA w terapii amyloidozy