24 måneders åpen undersøkelse av toleransen og effekten av Inotersen hos TTR-amyloid kardiomyopati-pasienter

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha ATTR-amyloidose, definert som definert som et ekkokardiografisk utseende med venstre ventrikkelveggtykkelse på 13 mm eller mer, i fravær av ukontrollert hypertensjon, og med ENTEN en positiv biopsi for amyloid, som også farges positivt for TTR ved immunkjemi eller massespektrometri ELLER en positiv kardial teknetiumpyrofosfatskanning med isotopopptak i hjertet lik eller større ribbeinopptak og uten tegn på plasmacelledyskrasi.
• For pasienter som oppfyller kriteriene ovenfor, vil villtype TTR amyloidose (ATTRwt) bli definert som å ha transthyretin genetisk sekvensering negativ for en mutasjon. Mutant/arvelig TTR (ATTRh) vil bli definert som TTR amyloid kardiomyopati med TTR-sekvensering som viser en amyloidogen mutasjon. En positiv biopsi kan være fra ethvert organ, forutsatt at det ekkokardiografiske utseendet er typisk for amyloidose.
• Pasienter bør, etter etterforskerens oppfatning, være i en stabil tilstand i forhold til NYHA-klassen. Klasse I-III pasienter vil bli rekruttert.
• Alder 18-85 år
• Hanner, eller ikke-gravide, ikke-ammende kvinner. Hvis en kvinne er premenopausal, eller mannlige partnere med en premenopausal kvinne, må hun/han være villig til å bruke følgende prevensjonsmetoder: kondomer, oral/hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma eller abstinens
• Skriftlig informert samtykke innhentes før studiebehandling
• Hvis diagnosen stilles ved vevsbiopsi, histokjemisk diagnose (positive flekker for TTR i fravær av farging for lette kjeder, eller AA-amyloid) i nærvær av grønt dobbeltbrytende materiale i Kongo-rødfargede vevsprøver eller sulfatert Alcian-blå farge som er typisk for amyloidavsetning. NB. Alle pasienter vil ha fått en definitiv diagnose av TTR-amyloidose før studiestart, enten ved vevsbiopsi eller positiv PYP-skanning, og alle vil ha blitt genotypet. Ingen ytterligere diagnostisk testing må gjøres ved eller etter studiestart.
• Hvis diagnosen stilles ved kjernefysisk avbildning, en positiv teknetiumpyrofosfatskanning, karakterisert ved isotopopptak i hjertet med en intensitet som er lik eller større enn ribbenopptak.
• Vilje til å returnere til behandlingssenteret for oppfølging.
• Vilje og evne til å administrere selv, eller å få ektefellen til å gi ukentlige subkutane injeksjoner av studiemedikamentet.
• Vilje til å ta daglig oral vitamin A-tilskudd gjennom hele studien og i 3 måneder deretter.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som etter utrederens mening trenger ytterligere justering av diuretika ved screening for å oppnå optimal behandling av hjertesvikt. Når de er stabile i 2 uker, vil pasienter i klasse I-III bli kvalifisert for inkludering.
• Pasienter med NYHA klasse 4 kongestiv hjertesvikt til tross for optimal hjertesviktbehandling.
• Samtidig ikke-amyloid hjertesykdom som etter etterforskeren kan forårsake endringer i strain imaging ved seriell oppfølging (f.eks. aortastenose av større enn mild alvorlighetsgrad, ustabil koronarsykdom), eller pågående ikke-hjertesykdom som, etter utforskerens oppfatning, sannsynligvis vil trenge sykehusinnleggelse i løpet av de neste 2 årene (f.eks. aktiv kreft).
• Tidligere levertransplantasjon eller levertransplantasjon forventes innen 6 måneder
• ALT og/eller AST 2 x ULN og/eller alkalisk fosfatase 2 x UNL; Eller bilirubin høyere enn 1,5 ganger UL (pasienter med bilirubin ≥1,5 x ULN kan tillates på studiet hvis kun indirekte bilirubin er forhøyet, ALAT/AST ikke er høyere enn ULN og genetisk testing som bekrefter Gilberts sykdom)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (EGFR) < 45 ml/min/1,73m2
• En historie med glomerulonefritt,
• Proteinuri eller hematuri som beskrevet i avsnittet nedenfor (umiddelbart etter eksklusjonskriterier) med tittelen "Ytterligere informasjon om nyreeksklusjonskriterier".
• Blodplater mindre enn 125×109/L
• TSH-verdier utenfor normalområdet hos personer som ikke er behandlet for skjoldbruskkjertelsykdom, med mindre de er mildt forhøyede med normal T4, og som etter gjeldende standarder anses å ikke trenge behandling.
• Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk >160/100)
• Akutt koronarsyndrom eller større operasjon innen 3 måneder etter screening
• Forventet overlevelse mindre enn 2 år
• Aktiv infeksjon som krever systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som ikke vil bli fullført før første dose av studiemedikamentet
• Malignitet innen 5 år, bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller prostata som er vellykket behandlet
• Positivt testresultat for HIV, hepatitt B eller hepatitt C
• Eventuelle andre laboratorieverdier som etter etterforskerens mening kan sette forsøkspersonen i uakseptabel risiko for deltakelse i studien
• Historie om dårlig etterlevelse av medisiner eller medisinsk behandling, basert på en gjennomgang av journaler.
• Anamnese med overfølsomhet overfor noen av ingrediensene i studieterapien
• Bruk av ethvert undersøkelseslegemiddel for amyloidose innen 4 uker før studiestart eller under studien.
• Nåværende bruk av tafamidis, diflunisal, doksycyklin eller TUDCA for behandling av amyloidose