Studio in aperto di 24 mesi sulla tollerabilità e l'efficacia di Inotersen nei pazienti affetti da cardiomiopatia amiloide TTR

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere amiloidosi ATTR, definita come un aspetto ecocardiografico dello spessore della parete del ventricolo sinistro di 13 mm o più, in assenza di ipertensione non controllata, e con una biopsia positiva per amiloide, che si colora anche per TTR mediante immunochimica o spettrometria di massa OPPURE una scansione cardiaca positiva al tecnezio pirofosfato con captazione isotopica nel cuore uguale o maggiore alla captazione costale e senza evidenza di discrasia plasmacellulare.
• Per i pazienti che soddisfano i criteri di cui sopra, l'amiloidosi TTR wild-type (ATTRwt) sarà definita come avente sequenziamento genetico della transtiretina negativo per una mutazione. La TTR mutante/ereditaria (ATTRh) sarà definita come cardiomiopatia amiloide TTR con sequenziamento TTR che mostra una mutazione amiloidogenica. Una biopsia positiva può essere di qualsiasi organo, purché l'aspetto ecocardiografico sia tipico dell'amiloidosi.
• I pazienti dovrebbero, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere in uno stato stabile in termini di classe NYHA. Verranno reclutati pazienti di classe I-III.
• Età 18-85 anni
• Maschi o femmine non gravide e non in allattamento. Se una donna è in premenopausa o partner di sesso maschile con una donna in premenopausa, deve essere disposta a utilizzare i seguenti metodi di contraccezione: preservativi, contraccezione orale/ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma o astinenza
• Consenso informato scritto da ottenere prima del trattamento in studio
• Se la diagnosi viene effettuata mediante biopsia tissutale, diagnosi istochimica (colorazioni positive per TTR in assenza di colorazione per catene leggere o amiloide AA) in presenza di materiale verde birifrangente in campioni di tessuto colorati con rosso Congo o colorazione blu Alcian solfatata tipica per deposito di amiloide. NB. Tutti i pazienti avranno avuto una diagnosi definitiva di amiloidosi TTR effettuata prima dell'ingresso nello studio, mediante biopsia tissutale o scansione PYP positiva, e tutti saranno stati genotipizzati. Non sarà necessario eseguire ulteriori test diagnostici durante o dopo l'ingresso nello studio.
• Se la diagnosi viene fatta mediante imaging nucleare, una scintigrafia positiva al tecnezio pirofosfato, caratterizzata da captazione di isotopi nel cuore di un'intensità pari o superiore alla captazione delle costole.
• Disponibilità a tornare al centro di cura per il follow-up.
• Disponibilità e capacità di auto-somministrazione o di far somministrare al coniuge iniezioni sottocutanee settimanali del farmaco oggetto dello studio.
• Disponibilità ad assumere quotidianamente supplementi di vitamina A per via orale durante lo studio e per i 3 mesi successivi.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, richiedono un ulteriore aggiustamento dei diuretici al momento dello screening per ottenere un trattamento ottimale dell'insufficienza cardiaca. Una volta stabili per 2 settimane, i pazienti in Classe I-III diventeranno idonei per l'inclusione.
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA 4 nonostante una gestione ottimale dell'insufficienza cardiaca.
• Concomitante cardiopatia non amiloide che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, causare cambiamenti nell'imaging del ceppo al follow-up seriale (ad es. stenosi aortica di gravità superiore a lieve, malattia coronarica instabile) o malattia non cardiaca in corso che, a parere dello sperimentatore, richiederà probabilmente il ricovero in ospedale nei prossimi 2 anni (ad es. cancro attivo).
• Precedente trapianto di fegato o trapianto di fegato previsto in meno di 6 mesi
• ALT e/o AST 2 x ULN e/o fosfatasi alcalina 2 x UNL; O bilirubina superiore a 1,5 volte ULN (i pazienti con bilirubina ≥1,5 x ULN possono essere ammessi allo studio se solo la bilirubina indiretta è elevata, ALT/AST non è superiore all'ULN e test genetici confermano la malattia di Gilbert)
• Velocità di filtrazione glomerulare (EGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
• Una storia di glomerulonefrite,
• Proteinuria o ematuria come dettagliato nella sezione sottostante (immediatamente dopo i criteri di esclusione) intitolata "Informazioni aggiuntive sui criteri di esclusione renale".
• Piastrine inferiori a 125×109/L
• Valori di TSH al di fuori del range di normalità in soggetti non trattati per patologie tiroidee, a meno che non siano lievemente elevati con T4 normale, e ritenuti secondo gli standard attuali non necessitanti di trattamento.
• Ipertensione incontrollata (pressione sanguigna >160/100)
• Sindrome coronarica acuta o intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi dallo screening
• Sopravvivenza prevista inferiore a 2 anni
• Infezione attiva che richiede una terapia antivirale o antimicrobica sistemica che non sarà completata prima della prima dose del farmaco in studio
• Tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice o della prostata che è stato trattato con successo
• Risultato positivo del test per HIV, epatite B o epatite C
• Qualsiasi altro valore di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe esporre il soggetto a un rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio
• Storia di scarsa compliance con farmaci o cure mediche, sulla base di una revisione delle cartelle cliniche.
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti della terapia in studio
• Uso di qualsiasi farmaco sperimentale per l'amiloidosi entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o durante lo studio.
• Uso attuale di tafamidis, diflunisal, doxiciclina o TUDCA per la terapia dell'amiloidosi