24 hónapos nyílt vizsgálat az inotersen tolerálhatóságáról és hatékonyságáról TTR amiloid kardiomiopátiás betegekben

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek ATTR amiloidózisban kell állniuk, amely definíció szerint 13 mm-es vagy annál nagyobb bal kamra falvastagságú echokardiográfiás megjelenése, kontrollálatlan magas vérnyomás hiányában, és VAGY pozitív amiloidbiopsziával kell rendelkeznie, amely immunkémiai vagy TTR-re is pozitív. tömegspektrometria VAGY pozitív szív-technécium-pirofoszfát-szkennelés, ahol a szív izotópfelvétele egyenlő vagy nagyobb a bordafelvétellel, és nincs bizonyíték a plazmasejtes diszkraziára.
• A fenti kritériumoknak megfelelő betegek esetében a vad típusú TTR amiloidózist (ATTRwt) úgy határozzák meg, hogy a transztiretin genetikai szekvenálása negatív a mutációra. A mutáns/örökletes TTR-t (ATTRh) a TTR amiloid kardiomiopátiaként határozzuk meg, a TTR szekvenálása amiloidogén mutációt mutat. A pozitív biopszia bármely szervből származhat, feltéve, hogy az echokardiográfiás megjelenés az amiloidózisra jellemző.
• A vizsgáló véleménye szerint a betegeknek stabil állapotban kell lenniük a NYHA osztály szerint. Az I-III. osztályú betegeket toborozzák.
• Életkor 18-85 év
• Hím vagy nem terhes, nem szoptató nőstények. Ha egy nő premenopauzában van, vagy férfi partner egy premenopauzában lévő nővel, akkor hajlandónak kell lennie a következő fogamzásgátlási módszerek alkalmazására: óvszer, orális/hormonális fogamzásgátlás, méhen belüli eszköz, rekeszizom vagy absztinencia.
• A vizsgálati kezelés előtt írásbeli beleegyezést kell beszerezni
• Ha a diagnózist szöveti biopsziával állítják fel, akkor a kongói vörösre festett szövetmintákban zöld kettőstörő anyag vagy amiloid lerakódásra jellemző szulfatált Alcian-kék festés jelenlétében történik a hisztokémiai diagnózis (pozitív festések a TTR-re könnyű láncok vagy AA-amiloid festődés hiányában). Megjegyzés. A vizsgálatba való belépés előtt minden betegnél végleges diagnózist kell felállítani a TTR amiloidózisra, akár szöveti biopsziával, akár pozitív PYP-vizsgálattal, és mindegyiknél genotípust kell meghatározni. Nincs szükség további diagnosztikai vizsgálatra a vizsgálatba való belépéskor vagy azt követően.
• Ha a diagnózis nukleáris képalkotással történik, akkor pozitív technécium-pirofoszfát-szkennelés, amelyet a szív izotópfelvétele jellemez, amelynek intenzitása egyenlő vagy nagyobb, mint a bordafelvétel.
• Hajlandó visszatérni a kezelőközpontba nyomon követés céljából.
• Hajlandóság és képesség arra, hogy a vizsgált gyógyszert saját beadással, vagy házastársával hetente szubkután injekcióban adja be.
• Hajlandóság napi szájon át szedni az A-vitamin-kiegészítést a vizsgálat során és azt követően 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akiknél a Vizsgáló véleménye szerint a szűrés időpontjában a diuretikumok további módosítására van szükség a szívelégtelenség optimális kezelésének elérése érdekében. Amint 2 hétig stabil, az I-III. osztályba tartozó betegek jogosultak lesznek a felvételre.
• NYHA 4. osztályú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek az optimális szívelégtelenség-kezelés ellenére.
• Egyidejű nem amiloid szívbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint a sorozatos nyomon követés során változásokat okozhat a törzsi képalkotásban (pl. enyhébb súlyosságú aorta szűkület, instabil koszorúér-betegség), vagy olyan folyamatban lévő, nem szívbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg kórházi kezelést igényel a következő 2 évben (pl. aktív rák).
• Előzetes májátültetés vagy májátültetés kevesebb, mint 6 hónap múlva várható
• ALT és/vagy AST 2 x ULN és/vagy alkalikus foszfatáz 2 x UNL; Vagy az UL 1,5-szeresénél nagyobb bilirubin (azok a betegek, akiknél a bilirubin ≥ 1,5-szerese a felső határértéknek, engedélyezhetők a vizsgálatban, ha csak az indirekt bilirubinszint emelkedett, az ALT/AST nem nagyobb, mint az ULN, és a Gilbert-kórt megerősítő genetikai vizsgálat)
• Glomeruláris szűrési sebesség (EGFR) < 45 ml/perc/1,73m2
• glomerulonephritis a kórtörténetében,
• Proteinuria vagy hematuria az alábbi szakaszban részletezettek szerint (közvetlenül a kizárási kritériumokat követően) „További információk a vese kizárási kritériumairól”.
• A vérlemezkék száma kevesebb, mint 125×109/l
• A TSH-értékek a normál tartományon kívül esnek a pajzsmirigybetegség miatt nem kezelt alanyoknál, kivéve, ha enyhén emelkedtek normál T4 mellett, és a jelenlegi szabványok szerint nem szükségesek kezelésre.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (vérnyomás >160/100)
• Akut koszorúér-szindróma vagy nagy műtét a szűrést követő 3 hónapon belül
• A várható túlélés kevesebb, mint 2 év
• Aktív fertőzés, amely szisztémás vírusellenes vagy antimikrobiális terápiát igényel, és amely nem fejeződik be a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• 5 éven belüli rosszindulatú daganat, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját, illetve sikeresen kezelt méhnyak- vagy prosztatarák in situ
• Pozitív HIV, hepatitis B vagy hepatitis C teszteredmény
• Bármely egyéb olyan laboratóriumi érték, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelenthet az alanynak a vizsgálatban való részvétel tekintetében
• A gyógyszeres kezelés vagy az orvosi kezelés nem megfelelő betartása a kórtörténetben, az orvosi feljegyzések áttekintése alapján.
• A vizsgálati terápia bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Bármilyen vizsgálati gyógyszer alkalmazása amiloidózis kezelésére a vizsgálatba lépést megelőző 4 héten belül vagy a vizsgálat alatt.
• A tafamidis, a diflunisál, a doxiciklin vagy a TUDCA jelenlegi alkalmazása az amiloidózis kezelésére