Estudio abierto de 24 meses sobre la tolerabilidad y la eficacia del inotersén en pacientes con miocardiopatía amiloide TTR

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener amiloidosis ATTR, definida como una apariencia ecocardiográfica de grosor de la pared del ventrículo izquierdo de 13 mm o más, en ausencia de hipertensión no controlada, y con una biopsia positiva para amiloide, que también se tiñe positiva para TTR por inmunoquímica o espectrometría de masas O una gammagrafía cardíaca con pirofosfato de tecnecio positiva con captación de isótopos en el corazón igual o mayor que la captación en las costillas y sin evidencia de discrasia de células plasmáticas.
• Para los pacientes que cumplan con los criterios anteriores, la amiloidosis TTR de tipo salvaje (ATTRwt) se definirá como una secuenciación genética de transtiretina negativa para una mutación. La TTR mutante/hereditaria (ATTRh) se definirá como una miocardiopatía amiloide TTR con secuenciación TTR que muestra una mutación amiloidogénica. Una biopsia positiva puede ser de cualquier órgano, siempre que el aspecto ecocardiográfico sea típico de amiloidosis.
• Los pacientes deben, en opinión del Investigador, estar en un estado estable en términos de clase NYHA. Se reclutarán pacientes de clase I-III.
• Edad 18-85 años
• Machos, o hembras no gestantes, no lactantes. Si una mujer es premenopáusica o tiene una pareja masculina con una mujer premenopáusica, debe estar dispuesta a usar los siguientes métodos anticonceptivos: condones, anticonceptivos orales/hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma o abstinencia.
• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes del tratamiento del estudio.
• Si el diagnóstico se realiza mediante biopsia de tejido, diagnóstico histoquímico (tinciones positivas para TTR en ausencia de tinción para cadenas ligeras o amiloide AA) en presencia de material verde birrefringente en muestras de tejido teñidas con rojo Congo o tinción azul alcián sulfatada típica para el depósito de amiloide. NÓTESE BIEN. Todos los pacientes habrán tenido un diagnóstico definitivo de amiloidosis TTR realizado antes del ingreso al estudio, ya sea por biopsia de tejido o exploración PYP positiva, y todos habrán sido genotipados. No será necesario realizar más pruebas de diagnóstico al ingresar al estudio o después.
• Si el diagnóstico se realiza mediante imágenes nucleares, una gammagrafía con pirofosfato de tecnecio positiva, caracterizada por captación de isótopos en el corazón de una intensidad igual o superior a la captación en las costillas.
• Voluntad de regresar al centro de tratamiento para el seguimiento.
• Voluntad y capacidad para autoadministrarse, o para que su cónyuge administre inyecciones subcutáneas semanales del fármaco del estudio.
• Voluntad de tomar suplementos diarios de vitamina A por vía oral durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que, en opinión del Investigador, requieran un mayor ajuste de los diuréticos en el momento de la selección para lograr un tratamiento óptimo de la insuficiencia cardíaca. Una vez estables durante 2 semanas, los pacientes en Clase I-III serán elegibles para su inclusión.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase 4 de la NYHA a pesar de un manejo óptimo de la insuficiencia cardíaca.
• Cardiopatía no amiloide concomitante que podría, en opinión del investigador, causar cambios en las imágenes de tensión en el seguimiento en serie (p. estenosis aórtica de gravedad mayor que leve, arteriopatía coronaria inestable) o enfermedad no cardíaca en curso que, en opinión del investigador, probablemente necesitará hospitalización durante los próximos 2 años (p. cáncer activo).
• Trasplante hepático previo o trasplante hepático anticipado en menos de 6 meses
• ALT y/o AST 2 x ULN y/o Fosfatasa alcalina 2 x UNL; O bilirrubina superior a 1,5 veces el UL (los pacientes con bilirrubina ≥1,5 x ULN pueden participar en el estudio si solo la bilirrubina indirecta está elevada, ALT/AST no es mayor que el ULN y las pruebas genéticas confirman la enfermedad de Gilbert)
• Tasa de filtración glomerular (EGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
• Antecedentes de glomerulonefritis,
• Proteinuria o hematuria como se detalla en la sección a continuación (inmediatamente después de los criterios de exclusión) titulada "Información adicional sobre los criterios de exclusión renal".
• Plaquetas menos de 125×109/L
• Valores de TSH fuera del rango normal en sujetos no tratados por enfermedad tiroidea, a menos que estén levemente elevados con T4 normal, y se considere que según los estándares actuales no necesitan tratamiento.
• Hipertensión no controlada (presión arterial >160/100)
• Síndrome coronario agudo o cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Supervivencia prevista inferior a 2 años
• Infección activa que requiere terapia antiviral o antimicrobiana sistémica que no se completará antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Neoplasia maligna dentro de los 5 años, excepto el carcinoma de células basales o escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino o la próstata que se haya tratado con éxito
• Resultado positivo de la prueba de VIH, hepatitis B o hepatitis C
• Cualquier otro valor de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda poner al sujeto en un riesgo inaceptable para participar en el estudio.
• Historial de cumplimiento deficiente de medicamentos o tratamiento médico, basado en una revisión de registros médicos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de la terapia del estudio.
• Uso de cualquier fármaco en investigación para la amiloidosis dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o durante el estudio.
• Uso actual de tafamidis, diflunisal, doxiciclina o TUDCA para el tratamiento de la amiloidosis