24-месячное открытое исследование переносимости и эффективности инотерсена у пациентов с TTR-амилоидной кардиомиопатией

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь ATTR-амилоидоз, определяемый как эхокардиографическое проявление толщины стенки левого желудочка 13 мм или более, при отсутствии неконтролируемой гипертензии и с ЛИБО положительным результатом биопсии на амилоид, который также окрашивается положительно на TTR с помощью иммунохимии или масс-спектрометрия ИЛИ положительное сканирование сердца с пирофосфатом технеция с поглощением изотопа в сердце, равным или превышающим поглощение ребер, и без признаков дискразии плазматических клеток.
• Для пациентов, отвечающих вышеуказанным критериям, TTR-амилоидоз дикого типа (ATTRwt) будет определяться как наличие генетической последовательности транстиретина, отрицательной в отношении мутации. Мутантный/наследственный TTR (ATTRh) будет определяться как TTR-амилоидная кардиомиопатия с секвенированием TTR, показывающим амилоидогенную мутацию. Положительная биопсия может быть взята из любого органа при условии, что эхокардиографическая картина типична для амилоидоза.
• Пациенты должны, по мнению исследователя, находиться в стабильном состоянии по классу NYHA. Будут набраны пациенты класса I-III.
• Возраст 18-85 лет
• Самцы или небеременные, некормящие самки. Если женщина в пременопаузе или мужчина является партнером женщины в пременопаузе, она/он должны быть готовы использовать следующие методы контрацепции: презервативы, оральные/гормональные контрацептивы, внутриматочную спираль, диафрагму или воздержание.
• Письменное информированное согласие, которое необходимо получить до начала исследуемого лечения
• Если диагноз поставлен с помощью биопсии ткани, гистохимическая диагностика (положительные результаты окрашивания TTR при отсутствии окрашивания легких цепей или амилоида AA) при наличии зеленого двулучепреломляющего материала в образцах ткани, окрашенных конго красным, или окрашивание сульфатированным альциановым синим, характерное для отложений амилоида. NB. Всем пациентам будет поставлен окончательный диагноз TTR-амилоидоза до включения в исследование либо с помощью биопсии ткани, либо с помощью положительного PYP-сканирования, и все они будут генотипированы. Никакие дополнительные диагностические тесты не должны проводиться ни при включении в исследование, ни после него.
• Если диагноз ставится с помощью ядерной визуализации, положительное сканирование с пирофосфатом технеция, характеризующееся поглощением изотопа в сердце с интенсивностью, равной или превышающей поглощение ребер.
• Готовность вернуться в лечебный центр для последующего наблюдения.
• Готовность и способность к самостоятельному введению или к еженедельным подкожным инъекциям исследуемого препарата супругом.
• Готовность ежедневно принимать пероральные добавки витамина А на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после него.

Критерий исключения:

• Пациенты, которым, по мнению исследователя, требуется дальнейшая коррекция диуретиков во время скрининга для достижения оптимального лечения сердечной недостаточности. После стабилизации в течение 2 недель пациенты класса I-III получат право на включение.
• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью 4 класса по NYHA, несмотря на оптимальное лечение сердечной недостаточности.
• Сопутствующее неамилоидное заболевание сердца, которое, по мнению исследователя, может вызвать изменения в визуализации деформации при серийном наблюдении (например, аортальный стеноз более чем легкой степени тяжести, нестабильная ишемическая болезнь сердца) или продолжающееся несердечное заболевание, которое, по мнению исследователя, вероятно, потребует госпитализации в течение следующих 2 лет (например, активный рак).
• Предшествующая трансплантация печени или трансплантация печени ожидается менее чем через 6 месяцев
• АЛТ и/или АСТ 2 х ВГН и/или Щелочная фосфатаза 2 х ВНЛ; Или билирубин выше ВГН более чем в 1,5 раза (пациенты с билирубином ≥1,5 x ВГН могут быть допущены к исследованию, если повышен только непрямой билирубин, АЛТ/АСТ не превышает ВГН и генетическое тестирование подтверждает болезнь Жильбера)
• Скорость клубочковой фильтрации (EGFR) < 45 мл/мин/1,73 м2
• История гломерулонефрита,
• Протеинурия или гематурия, как подробно описано в разделе ниже (сразу после критериев исключения), озаглавленном «Дополнительная информация о почечных критериях исключения».
• Тромбоциты менее 125×109/л
• Значения ТТГ выходят за пределы нормы у субъектов, не получавших лечения по поводу заболеваний щитовидной железы, за исключением случаев умеренного повышения с нормальным уровнем Т4 и, согласно действующим стандартам, не нуждающихся в лечении.
• Неконтролируемая гипертензия (артериальное давление >160/100)
• Острый коронарный синдром или обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после скрининга
• Ожидаемая выживаемость менее 2 лет
• Активная инфекция, требующая системной противовирусной или противомикробной терапии, которая не будет завершена до первой дозы исследуемого препарата.
• Злокачественное новообразование в течение 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или предстательной железы, которые были успешно вылечены
• Положительный результат теста на ВИЧ, гепатит В или гепатит С
• Любые другие лабораторные показатели, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъекта неприемлемому риску для участия в исследовании.
• История плохого соблюдения лекарств или лечения, основанная на обзоре медицинских записей.
• Гиперчувствительность к любому из ингредиентов исследуемой терапии в анамнезе.
• Использование любого исследуемого препарата для лечения амилоидоза в течение 4 недель до включения в исследование или во время исследования.
• Текущее использование тафамидиса, дифлунизала, доксициклина или TUDCA для терапии амилоидоза